住院患者不明原因栓塞性卒中诊治现状研究

王恒恒，夏志伟，樊东升

目前缺血性卒中分型最常用的为急性卒中治疗低分子肝素试验（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，但该分型中约25%的患者为不明原因的卒中[1-2]，从而不能进行针对性的二级预防。国际隐源性/不明原因栓塞性卒中工作组新提出了不明原因的栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）[1]这一概念，并认为约80%的不明原因的卒中属于该类型[1]。大多数隐源性卒中被认为是栓塞性的，栓子来源为二尖瓣、主动脉瓣、左心系统、主动脉弓、近端动脉及反常性静脉血栓[1]，其中阵发性心房颤动是栓子的重要来源[2]，因而ESUS患者被认为可能更适合抗凝治疗，但这需要进一步试验证实。由于既往缺乏对该类型患者的明确定义，相关研究较少，我们研究的目的即分析目前符合ESUS诊断的患者的诊疗、二级预防及复发情况，为该类型患者的二级预防提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2011年1月1日-2012年12月31日，北京大学第三医院神经内科所有住院的缺血性卒中患者。

1.1.1 入选标准 ①符合第四届全国脑血管病学术会议制订的缺血性脑血管病诊断标准[3]；②已完善头部计算机断层扫描（computed tomography，CT）和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、头CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）和（或）MRI血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和（或）数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、颈部血管超声、经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）、12导联心电图及心脏彩超检查者；③ESUS诊断必须检查项目包括血常规、凝血功能、头部CT和（或）MRI、头CTA和（或）MRA、颈部血管超声、TCD、12导联心电图及心脏彩超检查；对于有其他系统症状提示可能引起卒中的少见病因的患者，尤其是18～45岁的青年卒中患者需完善肿瘤标志物、易栓症、风湿免疫、甲状腺功能等血清学筛查。

尽管24 h动态心电图(Holter）检查是ESUS诊断所必需的检查手段，但鉴于研究中大部分患者未完善该检查，因此在研究中未把Holter作为入组ESUS所必需的检查，而是根据Holter检查完善情况把ESUS进行具体分组。

1.1.2 排除标准 ①出血性脑血管病[3]；②颅脑肿瘤或感染性疾病等非脑血管病的颅内病变；③影像学显示无新发脑缺血性病灶；④除Holter外，缺乏任意一项诊断ESUS所必需的筛查项目。

1.2 研究方法

1.2.1 筛选流程 按照国际工作组提出的ESUS诊断标准[1]，筛选出符合ESUS诊断的患者（图1）。首先根据头CT/MRI，除外腔隙性脑梗死的患者（小穿支动脉支配区的皮下病灶最大直径＜1.5 cm）。其次根据颈部血管超声、头部CTA/MRA/DSA检查，除外所有颈部或者颅内血管影像学检查发现责任血管＞50%狭窄（动脉粥样硬化）者。第三，根据超声心动图[经食道和（或）胸壁]和心电图、Holter排除心源性梗死（阵发性及永久性心房颤动/心房扑动、心内膜血栓、人工瓣膜、心房黏液瘤或者心脏其他肿瘤、二尖瓣狭窄、＜4周内心肌梗死、心脏射血分数＜30%、心房赘生物和心内膜炎）。最后18～45岁青年卒中患者及伴其他系统特征的卒中患者需排除其他少见病因，如偏头痛相关血管炎、动脉夹层和可逆性脑血管收缩综合征及药物滥用病史及个人史等，剩余则为符合诊断标准的“确定ESUS”（de fi nite ESUS，dESUS）患者。

由于研究中发现，目前临床实践中多数患者未能完善Holter，故将除外其他少见病因且已完成前3项评估（即：非腔隙性脑梗死、非颅内外支配血管狭窄＞50%、非超声心动图异常）但因未完善Holter尚不能完全排除心源性脑梗死者，定义“可疑ESUS”（suspected ESUS，sESUS）患者。以上影像资料均由两位神经科医师独立读片并结合影像科医师阅片报告判断，如两者结论不同则会商确定。

1.2.2 分组 dESUS和sESUS两组患者均被划分为ESUS组；其他卒中亚型者依据TOAST分型，分为大动脉粥样硬化性、心源性、腔隙性及其他原因组，均划分为非ESUS组，比较两组患者一般情况、危险因素、入院时神经功能缺损情况[美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）]及临床特点。

ESUS组中血管检查无动脉粥样硬化者为无动脉硬化证据亚组，余均为有动脉粥样硬化证据亚组，比较两组卒中随访复发的差异。

ESUS组中根据随访有无缺血性卒中复发事件划分为复发与非复发的ESUS亚组，分析两组一般资料、危险因素和临床特点的差异。

图1 ESUS筛查流程图

1.3 统计变量 所有入选患者均统计流行病学变量，包括性别、年龄。统计所有卒中危险因素，如高血压[4]、糖尿病[5]、高脂血症[6]、冠状动脉粥样硬化性心脏病、既往缺血性卒中史等。临床特点数据统计包括起病形式（静态/动态/不详）、病情波动（NIHSS评分变化2分及以上）（有/无/不详）。

对筛选出的符合可疑及以上诊断标准的ESUS患者增加统计吸烟、饮酒情况、影像特点、病灶责任血管、动脉粥样硬化、动脉斑块稳定性[根据血管超声检查结果，低和（或）混合回声斑块为不稳定斑块，强回声斑块为稳定斑块]、低密度脂蛋白、左心房直径、急性期/二级预防用药、用药种类（抗血小板/抗凝）及用量等指标。

吸烟定义为每天至少吸烟1支，并持续1年；或者1年累计量大于18包。饮酒定义为平均每周饮酒两次或以上并持续1年以上。

1.4 随访变量 分别于2015年及2016年对dESUS及sESUS患者进行两次电话随访，随访数据包括：二级预防药物、1年内复发情况、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）、心脑血管事件死亡。第二次随访数据增加了复查心电图或Holter检查情况，发现心房颤动及其他栓子来源相关疾病（如：肿瘤）等数据资料。

复发标准为24 h后出现新的缺血性卒中的症状或原有症状加重，或者有本院影像检查发现新的病灶[7]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析。计量资料符合正态分布者采用表示，不符合正态分布的采用中位数和四分位数表示。计数资料以率表示。计数资料应用χ2检验，连续正态分布变量应用独立样本t检验，不符合正态分布的变量采用秩和检验。所有分析采用双侧检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入960例脑梗死住院患者，根据住院期间资料，除外检查不完善者60例，余900例纳入研究。年龄在17～98岁之间，平均（63.6±13.1）岁，男女比例为7∶3。

2.2 不同缺血性卒中亚型 本研究中腔隙性脑梗死391例（43.4%）、动脉粥样硬化性286例（31.8%）、心源性90例（10.0%）、其他原因29例（3.2%），故非ESUS组共796例（88.4%）；可疑ESUS（sESUS）95例（10.6%）、明确ESUS（dESUS）9例（1.0%），故ESUS组共104例（11.6%）。所有入组者仅9例（1.0%）完善了动态心电监测检查，在ESUS患者中也仅占8.7%（9/104）。

表1 ESUS与非ESUS患者的临床特点比较

2.3 ESUS与非ESUS组临床特点比较 ESUS组活动起病、病情波动性均显著高于非ESUS组；入院时NIHSS评分显著低于非ESUS组；两组患者在高血压、糖尿病、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病、既往缺血性卒中史等危险因素方面无显著差异（表1）。

2.4 ESUS组患者心房颤动筛查随访 随访发现，95例sESUS患者中，44例（46.3%）因缺乏Holter检查仍被诊断为sESUS，10例（10.5%）完善Holter未发现异常而诊断为dESUS，2例（2.1%）患者心电图检查发现心房颤动，余39例（41.1%）失访。9例dESUS均未发现可排除的栓塞来源仍被诊断为dESUS（2例患者再次完善Holter但未发现异常，余7例仅复查ECG未见异常）。故结合随访结果修正dESUS为19例（2.1%），sESUS为83例（9.2%），二者合计占住院脑梗死患者的11.3%（102/900）。

2.5 ESUS组患者二级预防及预后随访 19例dESUS患者均为抗血小板治疗，其中6例（31.6%）1年内复发。83例sESUS患者去除39例失访者，44例sESUS患者急性期及二级预防采用抗血小板治疗，其中10例（22.7%）1年内复发。这63例随访的ESUS患者总复发16例（25%），3例（4.7%）死于心脑血管事件，完成随访时mRS评分2（1，3）。

2.6 复发与非复发组的ESUS比较 ESUS中复发组（16例）中前循环受累的比例显著高于非复发组（47例），病灶仅位于皮层的比例低于非复发组，其余指标在两组中无显著差异（表2）。

2.7 有和无动脉粥样硬化证据ESUS亚组比较 无和有动脉粥样硬化证据组患者分别是8例和55例。有动脉硬化证据组患者卒中复发15例（27.2%），较无动脉粥样硬化证据组1例（12.5%）高，但无统计学差异。

3 讨论

近几年随着ESUS概念的提出，在国际上从描述ESUS特点的回顾性研究，到探索其二级预防的临床试验研究，对ESUS的研究逐渐成为热点。国内关于描述不明原因栓塞性卒中并随访其预后的研究较少，本研究发现符合可疑及确诊的ESUS患者占缺血性卒中患者约10%，这与文献报道数据基本一致[2]。

本研究显示ESUS患者与非ESUS患者在发病年龄、性别及卒中危险因素方面无差异，不同栓子来源导致ESUS患者临床异质性，但ESUS具有活动中起病、动态波动，NIHSS评分偏低的共同趋势。研究报道51.3%的ESUS患者在活动中或者晨起1 h内发病，大部分（74.2%）ESUS的患者具有起病迅速达到高峰的特点，ESUS神经功能损害程度为中度（NIHSS评分中位数5分）[2]。这符合栓塞性卒中的特点。不稳定栓子多于活动状态脱落，堵塞血管后可能自溶使症状减轻，或再次脱落致症状进展。多数临床症状较轻，但易反复。当然，也存在个别大栓子脱落导致严重缺血事件的可能。

ESUS的栓子多为心源性，尤其是阵发性心房颤动。本研究随访中发现2例（3%）心房颤动患者，远远低于国外文献报道的心房颤动相关的ESUS（atrial fi brillation related ESUS，AF-ESUS）比例[2]，其原因为对心源性栓塞重视度不够，筛查不足。住院期间仅9%（9/104）患者进行Holter检查排除可能的心源性栓塞，至随访结束，20%（19/104）的患者完善Holter检查。尽管检查率较前升高，但仍远远低于国外Holter的检查率[8]。另外，一项研究显示[9]采用反复的Holter检查，心房颤动的检出率仅仅为3%，而1个月长程心电监测对心房颤动检出率上升至16%，因此建议进行1个月的长程心电监测以提高阵发性心房颤动的检出率[10-15]。本研究人群中的ESUS患者，急性期和二级预防多应用抗血小板药物，与国内另一研究中心的结果相同[16]，反映国内目前对于ESUS患者的治疗策略主要为抗血小板治疗。本研究ESUS患者1年内复发比例（25%）显著高于整体卒中复发比例[17]，对于合并动脉粥样硬化的ESUS患者抗血小板治疗并未降低复发率，均证明这类患者抗血小板治疗的二级预防的低效。

表2 ESUS患者复发组与非复发组临床特点比较

不明原因的栓塞性卒中概念的提出为隐源性卒中的研究提供依据。ESUS患者在缺血性卒中中并不少见，阵发性心房颤动是其栓子的重要来源。然而国内对阵发性心房颤动危害性认识不足，通过Holter筛查心房颤动比例很低。当前对于ESUS的二级预防，基本采用抗血小板治疗，而该类患者的卒中复发率显著增高。因此我们需要加深对不明原因的栓塞性卒中的认识，重视阵发性心房颤动的筛查，便于有效的二级预防，减少卒中复发。

本研究是单中心研究，可能存在选择偏倚；另外，受限于回顾性分析及样本量，不能进行复发卒中亚型及ESUS亚组的分析，如不能进行基于年龄、严重程度的亚组分析ESUS可能的原因及预测因子；此外，病重或早期死亡的患者由于未能完善检查而未能纳入该研究。在下一步的研究中会针对ESUS进行前瞻性的分析，为临床提供更可靠的依据。

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【点睛】不明原因栓塞性卒中较其他类型卒中发病时神经功能缺损较轻，病情波动明显，活动中发病率高。目前24 h心电监测的检查率较低，不利于不明原因栓塞性卒中的诊断。