Women 体内住着很多“生物钟”

汤波

宇宙中，地球围绕太阳旋转，依靠太阳给予的能量，繁衍出无数生命。与此同时，地球的自转，也造就了昼夜更替、日出日落的精彩景象。

地球上，人类日出而作，日落而息，其他动植物，甚至包括最古老的古细菌，也都需要适应和遵循这种自然规律。在年年岁岁的循环往复中，聪明的人类窥探到了这种宇宙奥秘，创造出各种计时的钟表，来记录分分秒秒，使得人类可以“驾驭”时间，挣脱昼夜更替带来的自然束缚。但是这种“驾驭”也带来了一系列健康问题，严重时甚至危及生命。

原来，我们身体里住着各种各样的“生物钟”，从古老祖先——蓝藻开始，生命体就诞生了各司其职的“生物钟”，控制着各种生命随着昼夜更替进行各式各样的生命活动，并逐步演化出更加复杂的生物钟网络，让不同的生命体甚至生命体的不同细胞都知道什么时候该做什么事情。那它们到底是怎样做到的呢？

有生命就有生物钟

由于地球自转而导致光照等环境因子以大约24小时为周期进行循环变化，而生物钟便是生命体为适应地球光照以及温度等环境因子周期变化而演化出来的内在自主计时机制，这种自主计时机制被用作协调体内的生命过程，如代谢、生理和行为等。因此，最主要的生物钟被称为“昼夜节律”。

早在18世纪，法国地球物理学家、天文学家和时间生物学家让·雅克·德奥图斯·德马兰（Jean Jacques d'Ortous de Mairan）在研究含羞草时，发现含羞草的叶子在白天向太阳开放，到傍晚则会闭合。之后，他又将含羞草置于完全黑暗的环境中，以观察含羞草的叶子是否会一直闭合，但是含羞草叶子仍然随着昼夜更替进行有规律地开放和闭合。于是，德马兰认为植物可能有自己的生物钟，这是最早关于生物钟的研究记录。

从20世纪初开始，更多的科学家投身于生物钟研究中，他们陆续发现，从最低等的原核生物，到多细胞真菌、动物和人类都有这种控制昼夜节律的生物钟，并逐步形成一门崭新的学科——时间生物学。

美国科学家西摩·本哲（Seymour Benzer）是研究动物昼夜节律的开创者。20世纪60年代末，本哲和他的研究生罗纳德·科诺普卡（Ronald Konopka）发现，通过化学诱变的方法，如果扰乱果蝇的昼夜节律时钟，即可将果蝇的生物钟调快、调慢，甚至关闭，首次证明了动物体内的确有生物钟的存在。

20世纪80年代开始，陆续有科学家发现单细胞生物——蓝藻是具有昼夜节律的最简单生物，不论是在光暗周期还是在连续光照下，蓝藻的光合作用、呼吸作用、固氮活性、细胞分裂和碳水化合物合成等许多生理过程都存在内在的昼夜节律。

生物钟无处不在

当然，人体内的生物钟是科学家研究的重点，通过对小鼠、大鼠等哺乳动物的研究，科学家发现动物和人体内的每个器官、组织和细胞，甚至细胞内的物质均表现出昼夜节律，这些生物钟既遵循统一的指挥，又各具特色，各司其职。

20世纪70年代，科学家将大鼠的视交叉上核破坏，大鼠的睡眠、饮食、活动和体温等就会出现昼夜节律失调症状。当科学家将完好的视交叉上核移植到这些大鼠的脑部后，它们的昼夜节律又恢复了正常。这一实验直接证明了位于大鼠等哺乳动物下丘脑的视交叉上核是哺乳动物最重要的昼夜节律起搏器，它们负责产生和调节睡眠-觉醒、激素、代谢和生殖等众多生物节律。

视交叉上核含有约2万个神经元细胞，其中约一半的细胞承担着昼夜节律起搏器的功能，这些神经细胞在24小时内表现出不同的节律特征。当夜幕降临，人体视网膜感受到光线微弱时，即能将信号通过视网膜神经束传递给视交叉上核，视交叉上核则再将信号传递给松果体，松果体会增加褪黑素分泌，人体随之逐渐产生睡意。清晨，光线刺激视网膜，视交叉上核收到信号后，促使松果体减少褪黑素分泌，人体逐渐清醒。睡眠-觉醒节律就是这样产生的。视交叉上核也可以通过外周神经系统，将生物钟信号传送给身体内的其他组织器官，从而控制这些组织器官的昼夜节律。如果将视交叉上核破坏，由于缺乏统一的调动，不仅会产生睡眠异常，而且也会使各组织器官的生物钟紊乱。如果将人体生物钟系统比作一个交响乐团，视交叉上核就相当于乐团指挥。

除了受到视交叉上核的控制和调节之外，心脏、肝脏、肾脏、肺脏、肌肉和淋巴等各组织器官也都形成了自己的生物钟，各自发挥独特的功能，它们被称为外周生物钟。美国罗切斯特大学的研究人员在《科学》杂志上发表的论文中提到，他们发现动物在睡眠时脑细胞会收缩，收缩程度甚至高达60%，这使得脑部类淋巴系统拥有足够的空间清除脑组织的垃圾。研究人员认为，脑部类淋巴系统的工作效率在人体睡眠期间是平时的10倍。瑞士日内瓦大学的研究人员还发现，小鼠肝细胞的体积和它们的蛋白质含量每天都在有规律地波动，在夜间活跃期，小鼠肝脏的体积比白天增大40%。不过，小鼠肝脏体积变化的原因主要还是在胰岛素的调控下，合成和分泌葡萄糖，以维持血糖平衡。

最近，《科学转化医学》杂志报道称，英国剑桥大学等机构研究人员发现，夜间发生的皮肤损伤，其愈合速度要比白天受伤慢60%，这可能与皮肤细胞的昼夜节律有关。研究人员发现，皮肤包括表皮、真皮和皮下组织，一旦皮肤受伤，位于真皮组织的成纤维细胞会向上迁移至表皮层，合成和构建新的皮肤支撑结构，促进伤口愈合。而成纤维细胞中的一种肌动蛋白是影响这些细胞迁移速度的重要成分。白天时，肌动蛋白主要是长型纤维的形态，而到了晚上大多变成球状，导致成纤维细胞变“胖”而迁移速度减缓。研究人员还查看了烧伤患者的医疗记录，发现晚上烧伤的伤口愈合时间平均要比白天烧伤的多11天，这一结论与研究人员在小鼠身上得出的实验结果相同。

生物钟如何工作

现在我们知道，人体的每个器官、组织、细胞甚至是分子，都有自己的生物钟，但是这些生物钟又是如何协调一致，各司其职的呢？这就必须深入细胞内部寻求答案。很多科学家在这一研究领域作出了卓越的贡献，其中美国遗传学家杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall）、迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）和迈克尔·杨（Michael W. Young），因为发现控制昼夜节律的分子机制，获得2017年诺贝尔生理学或医学奖并共同分享了900万瑞典克朗（约合人民币740万元）的奖金。

虽然是西摩·本哲和纳德·科诺普卡首次提出果蝇体内存在某些周期基因，能控制果蝇的生物钟，从而开启了生物钟分子机制的研究。但当时人们还不知道如何从果蝇体内分离出这些生物钟基因。

直到十多年后，来自美国布兰迪斯大学的杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什团队，以及来自美国洛克菲勒大学的迈克尔·杨团队各自独立分离出本哲所提出的周期基因的DNA序列，同时发现这种周期基因所表达的周期蛋白在晚上积累，白天降解，周期蛋白浓度会随着昼夜节律呈现规律性的24小时周期变化。后经进一步研究发现，当果蝇细胞内周期蛋白含量比较高时，周期蛋白会与其他蛋白合作，令周期基因休息，以减少周期蛋白的合成。白天周期蛋白逐渐被降解，周期基因又会加快工作，合成新的周期蛋白，如此循环往复。

又过了十多年，在美国西北大学工作的日裔科学家高桥成功地从小鼠体内分离出了第一个控制哺乳动物昼夜节律的生物钟基因，当这个基因发生突变后，小鼠将完全失去昼夜节律。之后不久，第一个人类生物钟基因也被分离出来，而且科学家们发现，人类体内控制生物钟变化的分子机制与果蝇类似，许多基因被体内生物钟所调控，它们会仔细调整校准体内的昼夜节律。

杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·杨这3位科学家利用果蝇开展了生物钟的开创性研究，使得昼夜节律生物学成为一个广阔而充满活力的研究领域，为人类的健康和幸福带来了深远的影响。他们斩获2017年诺贝尔生理学或医学奖等众多奖项，的确实至名归。这也是喜欢在烂水果上飞舞的果蝇作为最佳的模式生物，第5次帮助科学家获得诺贝尔奖了。

现在，越来越多的科学家加入到生物钟分子机制的研究领域，分离出大量调控生物钟的基因。他们逐渐发现，生物钟实际上是一个非常复杂的调控网络，不管是基因突变原因，还是环境变化原因，任何一個环节发生紊乱都会引发昼夜节律异常，严重时将引发一系列疾病。而科学家对生物钟的深入研究，也将为这些疾病的预防和治疗提供巨大的帮助。

（本文作者系中国农业大学国家动物基因研究中心博士）