白虎汤治疗脓毒症的临床观察*

胡星星 刘绛云 郭静生 俞辰斌 倪海滨

（南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京 210028）

脓毒症（Sepsis）是由感染导致的全身反应综合征。在致病因素作用下，机体过度释放的炎症介质引起炎症反应的失控，免疫功能紊乱是其本质。因此全身炎症反应与代偿性抗炎症反应（SIRS/CARS）的平衡在脓毒症发生发展中具有重要的作用。皮质激素具有抑制炎症反应的作用，但脓毒症过程中由于垂体肾上腺轴受到抑制，出现危重病相关糖皮质激素不足（CIRCI），是导致炎症反应失控，造成病死率升高的重要原因之一［1］。虽然目前在脓毒症患者中使用小剂量皮质激素较为普遍，众多研究均提示其有效，但也可能有导致免疫抑制、真菌二重感染发生率升高等弊端［2-3］。白虎汤主治阳明气分热盛之证，有研究显示白虎汤具有抑制炎症反应作用，无激素相关不良反应。本研究通过监测脓毒症患者炎症因子、抑炎因子、真菌感染发生率、住ICU时间，住院病死率，观察白虎汤与地塞米松在脓毒症患者中的疗效，并探讨其机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：有临床感染证据；具备全身炎症反应综合征的临床表现，并且符合中医毒热内盛证侯诊断标准［15］；经本院医学伦理委员会批准通过。排除标准：未能获得知情同意授权者；年龄＜18岁或大于85岁者；明确的应激性溃疡者；胃肠梗阻或功能障碍，胃注药物不能耐受者；入院前3个月内使用过激素或免疫抑制剂（不包含皮肤外用或吸入剂型）者；明确的自身免疫系统疾病者；3周内曾出现急性心肌梗死者；恶性肿瘤；连续或间断血液净化治疗者。

1.2 临床资料 选取2015年5月至2016年5月入住本院急诊重症监护病房（EICU）的60例脓毒症患者，按随机数字表法随机分为激素组和白虎汤组，各30例。两组患者临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

1.3 治疗方法 依据感染性休克诊疗规范，两组患者均无差别接受必要的生命体征及血流动力学监测，同时予液体复苏、抗生素治疗、器官功能维护、营养支持等措施。白虎汤组：在入组24 h内予白虎汤中药汤剂治疗：石膏 150 g，知母 18 g，炙甘草 6 g，粳米9 g，每日1剂，水煎取汁100mL，口服或鼻饲，早晚温服50mL，疗程为5 d。激素组：予等量灭菌注射用水服用口服或胃注，同时在入组24 h内予地塞米松5mg静脉推注，疗程5 d。

1.4 观察指标 入住EICU后每日评估SOFA评分，留取血液标本，监测血白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）。在入EICU第1日、第3日、第5日应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10），流式细胞仪检测CD14+单核细胞人白细胞DR抗原（HLA-DR）表达率。同时记录住ICU时间及住院病死率。

1.5 统计学处理 应用SPSS15.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料采用百分比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后相关检测指标比较 见表2。结果显示两组治疗后IL-6、IL-10水平均明显下降（P＜0.05），HLA-DR 表达水平升高（P＜0.05），白虎汤组改善程度优于激素组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后 IL-6、IL-10，HLA-DR 比较（±s）

表2 两组治疗前后 IL-6、IL-10，HLA-DR 比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。 下同。

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2.2 两组治疗前后WBC、CRP水平比较 见表3。结果显示激素组WBC水平在入院后成升高趋势，至治疗结束后水平略下降，但较之治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）；白虎汤组，白细胞呈持续下降趋势，至疗程结束时，基本恢复正常，与激素组差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者CRP水平均成下降趋势，且白虎汤组优于激素组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后WBC、CRP水平比较（±s）

表3 两组治疗前后WBC、CRP水平比较（±s）

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2.3 两组治疗前后SOFA评分比较 见表4。结果显示两组患者SOFA评分自入院后呈下稳态下降趋势，至疗程结束时均较入院时下降（P＜0.05），但两组间比较无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 两组并发症及病死率比较 在观察期内，激素组出现继发真菌感染1例，为纤支镜肺泡灌洗液培养白色念珠菌，白虎汤组未见继发真菌感染，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。激素组和白虎汤组，ICU住院时间分别为 5（3～8） d、6（4～8） d，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。病死率方面，激素组死亡 6例（20.00%），白虎汤组死亡8例 （26.67%），两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组治疗前后SOFA评分比较（分，±s）

表4 两组治疗前后SOFA评分比较（分，±s）

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3 讨 论

既往研究显示，类皮质激素在脓毒症治疗中的应用日益广泛。Annane D等研究显示在脓毒症早期小剂量短疗程使用氢化可的松可以减轻炎症反应并改善临床预后［4］，但也有部分研究得出阴性结论［5-7］。2012 年Remmehs等将275例社区获得性肺炎患者根据血清中炎症介质和皮质醇浓度，分成4个亚组评估地塞米松治疗社区获得性肺炎的有效性。研究结果发现地塞米松能够显著改善高炎症反应、低皮质醇浓度组患者的预后，而对其他患者无明显的疗效［8］。分析类似研究会发现，严重脓毒症患者炎症反应的复杂性与免疫反应的易质性相关，免疫反应的程度与年龄、伴随疾病、营养状态、致病病原体的种类、感染部位及遗传背景密切相关。因此监测并评估免疫功能状态，有选择性地进行免疫调节治疗是关键。针对脓毒症患者免疫功能评估，目前西医尚无完整可靠的评价体系，相关研究仍处于实验阶段。中医诊疗过程中，根据病程中的证候表现不同，将脓毒症分为毒热内盛、瘀毒内阻、气阴耗竭及阳气暴脱证。其中毒热内盛证型表现为高热、脉数，整体表现为高炎症反应及免疫亢进状态，因此本研究选取脓毒症（毒热内盛证）作为研究对象。

IL-6可由活化的T细胞和B细胞等多种细胞合成，其作用的靶细胞包括单核细胞、中性粒细胞、T细胞和B细胞，相应的细胞活化后导致大量的自身抗体产生，导致器官功能损伤。众多临床、动物实验已经证实，高水平的IL-6与脓毒症病死率、器官功能损伤密切相关［9-11］，同时降低 IL-6 水平，可改善脓毒症预后［12-14］。IL-10是主要的抗炎因子，高水平的IL-10是严重脓毒症患者死亡的独立危险因素。严重脓毒性休克患者早期IL-6和抗炎介质IL-10的表达均明显升高，机体存在强烈的促炎和抗炎反应，甚至出现细胞免疫麻痹，HLA-DR表达降低。白虎汤主阳明气分热证，属辛寒清气法，清热保津，方中石膏辛寒大清气热，其辛能解肌透邪，寒能制火清热，火去则津存渴止。知母苦润，苦能清热，润能滋燥。石膏知母同用既为清热保津法，配甘草粳米生津养胃，共奏退热存津、除烦止渴之功效。本研究小组在前期研究中已经观察到，白虎汤通过降低炎症因子水平、减轻全身炎症反应对脓毒症患者起到器官功能保护作用［15］。

本研究中，通过与地塞米松进行对比发现，激素组及白虎汤组治疗后IL-6、IL-10水平均明显下降；组间比较，而白虎汤组IL-6、IL-10下降更为明显，HLA-DR表达水平升高更为明显。在白细胞水平上，地塞米松组在治疗过程中白细胞水平升高，相应的中性粒细胞水平升高，一方面使免疫反应更为复杂，另一方面给临床病情评估带来麻烦。CRP作为急性时相蛋白，在白虎汤组下降更为迅速，治疗后两组间相同时间点比较存在统计学差异。同样，在SOFA评分上，治疗后白虎汤组评分更低，提示在脓毒症中，白虎汤对器官功能保护作用优于地塞米松。部分研究发现在脓毒症患者中使用类皮质激素可造成二重感染发生［16］，但在本研究中真菌感染发生率两组无显著差异，这可能与本研究采用小剂量短疗程糖皮质激素方案有关。在住院时间、住ICU时间、28 d死亡率方面，两组相当。

本研究发现，在治疗脓毒症（毒热内盛证）患者时，白虎汤在减轻炎症反应、调节免疫功能、器官功能保护方面优于地塞米松，同时无激素不良反应。本文存在不足之处：首先，既往研究提示地塞米松可引起血糖升高，尤其在脓毒症过程中，血糖水平波动明显，但本研究纳入患者未排除糖尿病患者，且入院后控糖方案个体化，遂对胰岛素用量未做等效剂量换算统计。其次，在继发真菌感染方面，由于入组病例数少，尤其是在二重感染发生率较低的情况下，可能出现假阴性的结果，有待更多研究进一步证实。

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