咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗破伤风患者痉挛的疗效

丁茂乾 姚元章 屈纪富 李银燕 陈智 李勇

·论著·

咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗破伤风患者痉挛的疗效

丁茂乾 姚元章 屈纪富 李银燕 陈智 李勇

目的评价咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗成人破伤风患者痉挛的效果。方法选取第三军医大学大坪医院急诊科2012年7月至2015年11月收治的22例成人破伤风患者,其中男性13例，女性9例；年龄22～64岁，平均年龄(43±6)岁进行回顾性研究。所有患者均经中心静脉通路，先后持续微量泵入咪达唑仑和盐酸瑞芬太尼进行复合镇静、镇痛治疗。观察患者用药前和用药后2，6，12，24 h体温(T)、呼吸频率(R)、心率(HR)、血压(BP)、脉搏血氧饱和度(SpO2)、中心静脉压(CVP)的变化，以及治疗后1，2，3，7，10，14，18 d痉挛发作次数及持续时间、Ramsay镇静评分、张口大小等指标。结果所有患者平均治疗时间(13.5±3.2)d。平均Ramsay评分为(3.2±1.3)分，随着治疗时间的增加，患者治疗后第1天至第18天平均痉挛发作频率由(45.5±9.6)次/min逐渐降低至(2.1±0.8)次/min，持续时间由(23.6±11.8)s逐渐缩短至(2.5±1.0)s，张口程度由(0.7±0.2)cm逐渐增大至(3.5±1.6)cm，差异有统计学意义(P均<0.05)。与治疗前相比，治疗后BP下降、HR 减缓，差异有统计学意义(P<0.05)。但治疗前后R和CVP的差异无统计学意义(P>0.05)。22例患者全部治愈出院，无死亡及并发症发生。结论咪达唑仑联合瑞芬太尼持续静脉泵入是治疗中、重度破伤风患者痉挛安全、有效用药可达到理想的镇静、镇痛和控制痉挛的效果。

破伤风； 咪达唑仑； 瑞芬太尼； 痉挛； 镇静

破伤风是由破伤风杆菌侵入人体所引起的一种急性特异性感染,在一些特殊人群如吸毒人员中，仍具有较高的发病率[1]。破伤风一旦发病，轻者表现为张口困难、肌肉紧张，重者可引起阵发性抽搐甚至窒息死亡。综合治疗措施包括保持呼吸道通畅、消除毒素来源、中和毒素、控制和解除痉挛、全身支持等[1]。因受潜伏期长短、痉挛发作的间隔时间及频率、有无并发症等多种因素影响，目前尚无统一的标准治疗方案[2]。但控制和解除痉挛始终是治疗破伤风的中心环节，既往单用安定或咪达唑仑等苯二氮卓类药物，剂量需求大、副作用多，效果不佳。目前，镇静或肌肉松弛剂已成为控制重型破伤风痉挛的主要措施[3]。根据《ICU患者镇痛镇静治疗指南》，第三军医大学大坪医院急诊科应用咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗22例破伤风患者，取得满意效果。现报告如下。

资料与方法

一、一般资料

1.选择第三军医大学大坪医院急诊科2012年7月至2015年11月收治的成人破伤风患者进行前瞻性研究。纳入标准：(1)诊断明确，年龄18～60岁。(2)首次发作，有张口困难、面肌痉挛等症状适合应用镇静、解痉治疗的患者。(3)获得知情同意。排除标准：(1)<18岁，孕妇。(2)有心、肝、肾等重要脏器功能障碍者。(3)依从性差，不愿接受此治疗方案者。(4)在治疗期间死亡或者治疗观察时间<7 d。

2.本研究共纳入患者22例，其中男性13例，女性9例；年龄22～64岁，平均年龄(43±6)岁。致病原因：铁钉或木屑刺伤12例，注射毒品6例，切割伤3例，车祸伤1例。开放性外伤部位：双足及小腿16例，大腿根部4例，上臂2例。受伤部位入院时已有感染或分泌物培养阳性者18例，4例受伤处已愈合。4例患者在受伤后至入院前接受过破伤风抗毒素(TAT)或人破伤风免疫球蛋白注射，18例患者未注射(系农村患者及吸毒患者)。临床表现：所有患者潜伏期在3～14 d间；入院时均有张口困难或牙关紧闭、四肢抽搐痉挛，此外，出现有腰背强直、角弓反张者3例；发作频率10～30次/min，间隔时间及持续不定；有4例患者合并肺部感染。严重程度分级：Ⅰ级6例，Ⅱ级14例，Ⅲ级2例。诊断和评价标准：(1)诊断标准[4]：有或无外伤史及注射史；有7～14 d的潜伏期；前期症状有牙关紧闭张口困难或苦笑面容，有或无发烧；四肢肌肉阵发性痉挛，间隙期内肌肉僵硬不放松，活动受限；活动、声音及光线刺激可诱发痉挛发作；神志清楚；实验室检查血白细胞及分类可不高；排除脑膜炎、癔病及颌面外科疾病；伤口分泌物培养或涂片有或无革兰阴性破伤风杆菌。(2)严重程度分级：根据破伤风患者临床表现，以Cotter等[5]的分级系统判断其疾病严重程度。重症破伤风亦指Cotter等分级Ⅲ/Ⅳ级，此型病情凶险、治疗棘手，病死率极高。(3)Ramsay镇静程度评分：使用咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗破伤风时，根据患者的意识状态，结合Ramsay评分方法，确定患者的镇静程度，1分为不安静、烦躁；2分为安静合作；3分为嗜睡、能听从指挥；4分为睡眠状态、但可唤醒；5分为呼唤反应迟钝；6分为呈昏睡状态、呼唤不醒。

二、方法

1.常规综合治疗：(1)入院诊断明确后，即转专门病房进行接触隔离、监护。(2)对有伤口或有感染者，进行扩创、冲洗、引流、换药等处理，必要时行手术治疗(本研究纳入患者有2例行足趾截肢术)。(3)所有患者均给予抗破伤风毒素及青霉素类药物抗感染、营养支持等综合治疗。(4)常规床旁备气管切开包及呼吸机本组有3例在治疗过程中出现呼吸功能障碍，使用无创呼吸机后，症状改善。

2.咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗：(1)药物配置：咪达唑仑50 mg用0.9%氯化钠注射液稀释至50 mL；瑞芬太尼1 mg用0.9%氯化钠注射液稀释至50 mL。(2)给药剂量：先缓慢注射咪达唑仑0.05 mg/kg行镇静诱导，然后微泵持续静脉泵入咪达唑仑(0.05～0.1)mg·kg-1·h-1和瑞芬太尼(1～2)μg·kg-1·h-1。(3)维持用药：根据镇静程度评分及解痉效果调整泵入药物的速度和剂量，维持Ramsay评分3～4分，抽搐/痉挛频率5～20次/min。(4)停药指征：患者抽搐或痉挛停止24 h以上，考虑停药。

三、观察指标

1.痉挛控制和镇静效果评价：在患者使用咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗后1,2,3,7,10,14,18 d进行控制痉挛效果观察。(1)Ramsay镇静评分：按Ramsay镇静评分法(1分为烦躁不安；2分为清醒，安静合作；3分为嗜睡，对指令反应敏捷；4分为浅睡眠状态，可迅速唤醒；5分为入睡，对呼叫反应迟钝；6分为深睡，对呼叫无反应)，记录患者各时间点的Ramsay评分，评价镇静效果。(2)临床表现：记录患者在治疗期间发生抽搐/痉挛的频率和持续时间；记录患者张口大小。

2.生命体征和血流动力学监测：记录患者用药前和用药后2，6，12，24 h体温(T)、呼吸频率(R)、心率(HR)、血压(BP)、脉搏血氧饱和度(SpO2)、中心静脉压(CVP)等变化。

3.不良反应：记录联合用药治疗期间患者出现的不良反应，如恶心、呕吐、低血压、高血压、窦性心动过缓和心动过速发生率和具体发生、缓解情况等。

四、统计学分析

结 果

一、痉挛控制和镇静效果评价

治疗期间，持续用药物时间为11～18 d，平均(13.5±3.2)d；镇静Ramsay评分控制在3～4分，平均(3.2±1.3)分，以患者无抽搐、无痉挛为停止记录标准，如第14天和第18天，观察例数下降至12例和5例(表1)。 随着治疗时间的延长，患者抽搐/痉挛发作频率逐渐下降、持续时间逐渐缩短、张口程度逐渐增大，治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)。

二、生命体征和血流动力学改变

咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗期间，患者生命体征(T、BP、R、HR)、P和中心静脉压的监测结果显示，用药后MAP、HRP逐渐降低、心率逐渐减缓，治疗期间组内前后对比差异有统计学意义(P<0.05)，用药前后，患者T、R、SpO2、CVP各参数比较差异无显著意义，变化在正常范围内波动(P>0.05)。

三、不良反应

22例患者平均住院时间为(24.0±5.6)d，均治愈出院；4例在住院期间出现肺部感染，经应用抗生素治疗后痊愈，所有患者无死亡或其他并发症发生。

讨 论

随着破伤风被动免疫的普及，其发病率呈明显下降趋势，但一旦发病，常常出现肌痉挛、张口困难等临床表现，患者十分痛苦，肌痉挛或抽搐控制不佳可致呼吸困难，严重者甚至威胁患者生命[6]。因此，保持呼吸道通畅、控制痉挛，成为破伤风治疗的关键[7]。传统方法是持续静脉滴注地西泮或咪达唑仑控制或缓解痉挛，效果尚可。国内有报道使用丙泊酚联合咪达唑仑、万可松加英诺氟合剂治疗重症破伤风可取得良好效果[1,8]。但长时间、大剂量使用丙泊酚和维库溴铵，可引起代谢性酸中毒、高脂血症、心功能和肝功能损害等严重并发症，甚至导致死亡。肌松剂虽具有良好的抗痉挛作用，但需要在气管内插管、呼吸辅助呼吸和严格监护等情况下使用，若临床医师经验不足，又无麻醉医师参与，极易继发呼吸机相关肺炎、拔管困难等，同时护理要求和难度也较高。国外有学者针对个别严重破伤风痉挛患者，行鞘内注射巴氯芬和神经阻滞麻醉取得满意疗效[9-10]。然而，对中、重度破伤风患者采用咪达唑仑联合瑞芬太尼来控制痉挛，目前国内尚未见此治疗方案的相关报道。咪达唑仑是一种新型的临床上使用的惟一一种水溶性苯二氮卓类。他通过与中枢神经系统内γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受体的相互作用，产生剂量相关的催眠、抗焦虑和顺行性遗忘作用，具有起效迅速、半衰期短、不增加代谢率、可调范围大、对呼吸和循环影响小、价格便宜等特点。其本身并无镇痛作用，但可与阿片类镇痛药物联用，以起到协同作用[11]。瑞芬太尼则是一种新型超短效阿片μ受体激动剂，具有理想的阿片类受体激动剂特点：镇痛作用强；代谢不受血浆胆碱酯酶及抗胆碱酯酶药物影响；起效迅速、作用时间短，消除快、不易蓄积；毒性低，对肝、肾功能影响小，安全可靠。

表1 咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗成年破伤风患者的镇静效果观察

注：咪达唑仑联合瑞芬太尼为组内不同时相点数据比较：aP<0.05

表2 咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗前后成年破伤风患者各指标的变化

注：咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗组内前后比较：aP<0.05；用药前后组内比较：bP>0.05。T为体温，SBP为收缩压，DBP为舒张压，P为脉搏，R为呼吸频率，SpO2为脉搏血氧饱和度，CVP为中心静脉压

本研究结果表明，咪达唑仑联合瑞芬太尼应用后，个别生命体征如BP有波动外，其余指标均在正常范围内波动，提示这种治疗方法是安全的；随着时间延长，痉挛发作的次数及持续的时间均较用药前有明显的减少；张口逐渐增大(表1)；可有效控制破伤风引起的肌痉挛。使用中我们发现：一方面，此2种药具有协同作用，能减少单一用药量，减少不良反应；在维持理想镇静程度条件下，同时兼有镇痛作用，尤其是对于伴有外伤的患者，可减轻其因抽搐引起的肌肉疼痛；接受合理用药的患者可唤醒、无明显呼吸抑制。另一方面，咪达唑仑有抗焦虑作用且作用无蓄积效应，不引起恶心、呕吐等不适。

通过对治疗过程中患者生命体征、血流动力学的监测发现，联合治疗初期可对患者的血流动力学产生一定影响，但应用多巴胺或多巴酚丁胺等血管活性药物可帮助维持血流动力学的稳定，保证患者的用药安全。由此提示，在使用咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗破伤风患者时，需加强对其生命体征的监测，及时对症处理。

总之，在严格监护下，咪达唑仑联合瑞芬太尼持续静脉泵入是控制中、重度破伤风患者痉挛的一种安全、有效的治疗手段，在降低并发症发生率的前提下，可达到理想的镇静、镇痛及控制痉挛得效果，配合综合对症治疗手段，可使患者较顺利地度过危险期，最终获得彻底治愈。但应该注意的是，在治疗中需加强气道管理(如定时翻身吸痰等)，严密观察患者生命体征、血气分析和血流动力学改变，一旦出现低血压、呼吸抑制、镇静程度过深等，应及时对症处理。

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Efficacyofmidazolamcombinedwithremifentanilincontrolofspasminpatientswithtetanus

DingMaoqian,YaoYuanzhang,QuJifu,LiYinyan,ChenZhi,LiYong.

EmergencyDepartment,TraumaCenter,InstituteofSurgeryResearch,DapingHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China

YaoYuanzhang,Email:yaoyz007@163.com

ObjectiveTo investigate the efficacy of midazolam combined with remifentanil in treatment of spasm in adult patients with tetanus.MethodsA total of 22 cases of adult tetanus patients treated from July 2012 to November 2015 were enrolled in the study. The patients were treated by continuous micro pump infusion of midazolam combined with remifentanil for sedation and analgesia. The changes of vital signs, the frequency and duration of spasm, the Ramsay sedation score and the size of mouth opening were observed before and after treatment.ResultsAll patients were treated for an average (13.5±3.2)days, mean Ramsay sedation score (3.2±1.3)points. Compared with before and after treatment, the seizure frequency was significantly reduced, the duration was significantly shorter, and the mouth opening was increased gradually (P>0.05). Decreased blood pressure and heart rate were significantly decreased (P<0.05). Respiratory and CVP changes were not significant before and after treatment (P>0.05 ). All patients were cured. There was not any severe complication or death in this study.ConclusionA continuous intravenous infusion of midazolam combined with remifentanil, under a strict monitoring, provides a safe and effective method on the spasm control treatment for tetanus patients. Rational use of this treatment can achieve an ideal sedation, analgesia and spasm control effect.

Tetanus; Midazolam; Remifentanil; Spasm; Sedation

2016-11-16)

李建忠)