碳酸锂治疗后肾病综合征

黄 晓 葛永纯 徐 峰 吴 燕

·临床集锦·

碳酸锂治疗后肾病综合征

黄 晓 葛永纯 徐 峰 吴 燕

中年女性，双相情感障碍，服用碳酸锂治疗15个月后出现肾病综合征伴急性肾损伤，血压正常。肾活检病理提示肾小球足细胞病变合并急性肾小管损伤，停用碳酸锂后尿蛋白转阴，血白蛋白升至正常，肾功能恢复。结合临床、病理最终诊断为锂相关微小病变肾病。

急性肾损伤 锂 微小病变肾病

病例摘要

现病史40岁女性患者，因“双下肢水肿10余天，尿检异常4d”，于2016-12-12入院。

患者2016年12月初无明显诱因出现双下肢水肿，尿量正常，后逐渐出现腹胀不适，尿量减少至约400 ml/24h，2016-12-08我院查尿蛋白定量15.0 g/24h，尿沉渣红细胞计数266.1 /μl，非均一型，血清白蛋白(Alb)27.1 g/L，血清肌酐(SCr)77.8 μmol/L，总胆固醇 6.56 mmol/L，血红蛋白110 g/L，血清抗磷脂酶A2受体抗体阴性，D-二聚体正常，血游离轻链正常，予呋塞米、复方阿米洛利、益肾丸等对症治疗，尿量仍持续400 ml/24h左右。 2016-12-10患者水肿加重，伴胸闷和腹胀不适，无咳嗽咳痰，夜间可平卧入睡，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，至当地医院就诊，查尿蛋白定量3.98 g/24h，血白蛋白 19.3 g/L，SCr 114.9～132.6 μmol/L，尿素氮(BUN) 17.9 mmol/L，血糖和血钾正常，予输注白蛋白和利尿等对症治疗。患者腹胀和胸闷症状缓解，仍明显水肿。病程中无夜尿增多，无皮疹、关节痛、口腔溃疡等肾外表现。为进一步诊治收住入院。患者精神尚可，体力正常，食欲欠佳，睡眠正常，体重较起病前增加7 kg，大便正常。

既往史2015年初出现情绪不稳，行心理治疗，2015年9月脑科医院就诊，诊断为双相情感障碍，服用碳酸锂(375 mg/d)和喹硫平(450 mg/d)治疗，定期脑科医院随访，近1年情绪稳定，2016-12-10停用碳酸锂，患者自诉治疗期间检测血清锂浓度在治疗窗内(未见报告)。否认传染病、高血压及糖尿病病史。

个人史和家族史无特殊。

体格检查体温36.3℃，脉搏77次/min，呼吸14次/min，血压115/74 mmHg，身高156 cm，体重63 kg(水肿)，眼睑水肿，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，双下肺呼吸音减弱；心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，移动性浊音阳性；双下肢中度凹陷性水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量8.74 g/24h(尿量380 ml)，尿沉渣红细胞 17.8 /μl，非均一型，尿白细胞 357.6 /μl，管型阴性，尿糖阴性；C3 4.0 mg/L，α2-MG 5.0 mg/L，NAG 31.3 U/g·Cr，RBP 3.5 mg/L，Lyso 1.76 mg/L；钠滤过分数0.05%，肾衰指数0.07。

血常规 Hb 100 g/L，Hct 0.306，MCV 93.0 fL，MCH 30.4 pg，Ret 0.54%，WBC 10.8×109/L，N/L 82.5%/12.1%，血小板143×109/L。

血生化 Alb 22.7 g/L，球蛋白(Glo)14.4 g/L，BUN 21.8 mmol/L，SCr 170.6 μmol/L，UA 478 μmol/L，总胆固醇7.26 mmol/L，三酰甘油 1.69 mmol/L，K+3.98 mmol/L，Na+138.8 mmol/L，Cl-106 mmol/L，TCO221 mmol/L，Ca2+1.87 mmol/L，P3+1.34 mmol/L。

免疫 ANA，抗dsDNA阴性，补体C3 0.807 g/L，补体C4 0.206 g/L。IgG 5.29 g/L、IgA 1.52 g/L、IgM 0.938 g/L、IgE<20 IU/ml、ASO 25.7 IU/ml、RF <20 IU/ml。外周血淋巴细胞亚群：CD3+892个/μl，CD4+554个/μl，CD8+241个/μl，CD20+165个/μl，Treg 24个/μl。

甲状腺功能 TSH 1.22 mIU/L、T4 46.62 nmol/L、T3 0.25 nmol/L、FT4 6.3 pmol/L、FT3 1.91 pmol/L。

其他 乙型肝炎表面抗原阴性，丙型肝炎、梅毒、艾滋病抗体均阴性。

辅助检查

双肾超声 左肾：107 mm×42 mm×53 mm，右肾：117 mm×44 mm×58 mm，左肾可见数个强回声光团，较大的约2 mm，未见后声影。右肾内可见数个点状强回声，未见后声影。双肾轮廓规则，包膜连续完整；双肾内未见肾盂肾盏扩张(图1)。心电图：窦性心律，HR 76次/分；T波异常。胸腹部CT：胸腔、腹腔、盆腔积液，两下肺索条影，肝右叶钙化灶。头颅CT未见异常。

图1 双肾超声示双肾轮廓规则，包膜连续完整;双肾内未见肾盂肾盏扩张

诊断分析 中年女性，急性起病，肾损害表现为肾病综合征，伴有急性肾损伤(AKI)；既往有双相情感障碍病史，服用碳酸锂和喹硫平治疗，2016-12-10停用碳酸锂。

结合患者性别，年龄，病史和既往用药史，首先需考虑原发性肾病综合征可能：(1)膜性肾病：患者中年女性，肾病综合征起病，以膜性肾病最为常见，患者血清抗磷脂酶 A2 受体抗体虽阴性，但仍需考虑继发性膜性肾病可能；(2)局灶节段性肾小球硬化症或微小病变肾病：多见于青少年，临床表现为肾病综合征，可伴有少量镜下血尿、高血压和肾功能不全。患者虽然发病年龄不符合，但结合肾损害表现为肾病综合征合并急性肾损伤，仍需考虑原发性局灶节段性肾小球硬化症或微小病变肾病可能。其次需鉴别各种病因引起的继发性肾病综合征：(1)肾淀粉样变性：主要表现为肾病综合症，多无镜下血尿及高血压，肾脏体积增大及低血压常见，该患者血压正常，血游离轻链正常，行肾活检可帮助鉴别；(2)药物性肾损害：患者既往有碳酸锂服用史，根据既往文献报道，碳酸锂可导致肾病综合征，需重点排除。(3)乙型肝炎病毒相关性肾炎：患者既往无乙型肝炎病史，入院查传染病四项和乙肝两对半阴性，暂不考虑。

患者同时合并AKI，并且在发生AKI之前曾服用利尿剂，入院查钠滤过分数<1%，肾衰指数<1，输注白蛋白补充有效血容量，提高血管内胶体渗透压后，尿量增多，肾功能改善，考虑肾前性因素。为进一步鉴别诊断，明确病因，于2016-12-14行B超引导下经皮肾活检术。

肾活检病理

光镜 皮质肾组织2条，35个肾小球中1个球性废弃。余肾小球外周袢足细胞胞质少，节段系膜区轻度增宽，系膜基质增多，毛细血管袢开放尚好，个别外周袢向尿极延伸，囊壁节段增厚分层。PASM-Masson：肾小球系膜区未见明确嗜复红物。肾小管间质急性病变重度，多灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，散在肾小管萎缩、基膜增厚，少量红细胞管型和蛋白管型，间质散在单个核细胞浸润，小灶性水肿。小动脉节段内渗，小叶间动脉节段内膜增厚(图2)。

免疫荧光 IgG、IgA、IgM、C3、C1q、κ轻链、λ轻链均阴性。

电镜 肾小球足细胞足突融合广泛，约50%～60%，胞质较多微绒毛化，胞质内见空泡和吞噬溶酶体。肾小球节段系膜区轻度增宽，系膜细胞2～3个系膜区，系膜区未见电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放好，节段袢内皮细胞成对，基膜厚270～310 nm，少数基膜偏薄处约150～210 nm，内皮下和上皮侧未见电子致密物沉积。肾小管上皮细胞刷状缘稀疏、脱落(图2)。

图2 A、B：肾小球节段系膜区轻度增宽(A:PAS，×400; B:Masson三色，×400)；C：急性肾小管坏死，间质小灶性水肿(PAS，×200)；D：肾小球足细胞足突融合广泛，胞质较多微绒毛化(EM)

病理诊断(1)肾小球足细胞病变；(2)急性肾小管损伤。

治疗及随访患者入院后停用碳酸锂，间断输注白蛋白补充有效血容量，对症利尿、保肾治疗，未予糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，尿量逐渐增至2 000 ml/24h(未服用利尿剂)，水肿明显缓解，血白蛋白上升至26.7 g/L，肾功能恢复至正常。2016-12-28门诊复查尿蛋白定量0.47 g/24h，Alb 35.9 g/L，肝肾功能正常，总胆固醇 6.41 mmol/L，血红蛋白 102 g/L。2017-02-08门诊复查尿蛋白定量 0.32 g/24h，血白蛋白 46.8 g/L，肝肾功能和总胆固醇均正常，血红蛋白 114 g/L。

该患者临床表现为肾病综合征合并AKI，停用碳酸锂后2周后尿检转阴，肾功能恢复正常，根据上述临床和病理特点，该患者可确诊为锂相关微小病变肾病。

最后诊断(1)锂相关微小病变肾病;(2)急性肾小管损伤、AKI 2期;(3)双相情感障碍。

讨 论

碳酸锂是一种常用的抗精神病药物，主要用于治疗双相情感障碍[1]。碳酸锂导致的肾损害可表现为肾性尿崩症，慢性间质性肾炎和肾病综合征等[2-4]。其中肾性尿崩症最为常见，一般在用药最初几年出现，发生率为20%[5-6]。肾性尿崩症可能的致病机制是，锂通过管腔膜表面的钠通道在集合管上皮细胞中聚集，下调水通道蛋白2的表达，干扰抗利尿激素的作用，从而增加水的滤过[4,7-8]。早期患者停药后尿崩症可缓解[9]。锂制剂相关的慢性肾脏病中，最突出的表现为慢性间质性肾炎。有研究显示，长期服用锂剂促进成纤维细胞增生和上调转化生长因子-β1的表达，从而导致肾间质慢性纤维化[8]。有一项回顾性研究纳入了24例诊断为锂肾病相关慢性肾功能不全的患者，肾活检病理均见慢性间质性肾炎改变，包括肾小管萎缩和间质纤维化，伴一定程度的肾小球硬化和(或)血管病变，比较特异性的病理表现为小管囊样扩张。41.7%的患者蛋白尿>1.0 g/24h，有12.5%患者表现为肾病综合征[10]。

1973年首次报道锂相关肾病综合征，国外至今共报道25例，其中4例为儿童[3,11-13]，男性患者11例，女性患者14例，大多数患者服用碳酸锂的时间不超过1年[14]。国外报道的所有病例中，有4例患者发病时未检测血清锂浓度，另外21例患者中有12例患者监测血清锂浓度在有效治疗范围内。在23例行肾活检的患者中，16例患者肾脏病理为微小病变肾病，4例患者为局灶性节段性肾小球硬化，3例患者为肾小球膜性病变[11,13-15]。国内有相关研究报道了9例锂中毒肾损害，其中5例患者肾损害表现为肾病综合征，血清锂浓度均超出有效治疗窗范围，锂肾病病理显示间质炎浸润和纤维化、肾小管变性和局灶性肾小管上皮细胞坏死，光镜下肾小球无明显病理改变，但未行电镜检查，无法明确足细胞病变[16]。本例患者中年女性，因双相情感障碍服用碳酸锂15个月，服药期间监测血清锂浓度处于治疗窗内，肾损害表现为肾病综合征，伴急性肾损伤，肾活检病理示肾小球足细胞病变，合并急性肾小管坏死，其临床和病理表现符合锂相关微小病变肾病。

锂相关肾病综合征的发生机制尚不完全清楚，可能致病机制有以下几个方面：(1)肾小球滤过屏障由毛细血管内皮细胞、基膜和足细胞三部分构成，锂的阳离子电荷可能损伤肾小球滤过屏障固有阴离子状态，从而导致蛋白尿[10,14]。(2)有研究显示，锂可以调节T淋巴细胞介导的免疫反应，肿瘤坏死因子、白细胞介素2和白细胞介素6等细胞因子被激活，从而使肾小球基膜通透性增加，产生蛋白尿[17-18]。(3)另外锂可以调节磷酸化信号通路，有研究显示小鼠静脉注射氯化锂[糖原合成酶β(GSK-β)的抑制剂]，可导致Wnt/β-Catenin信号通路的过度激活，促进肾小球足突细胞的凋亡，从而导致锂相关肾病综合征的发生[19]。

关于锂相关肾病综合征的治疗，国外报道病例中，76%患者停用碳酸锂后肾病综合征可达完全缓解。其余患者停用碳酸锂后，仍有持续肾病综合征，加用激素治疗后可达完全缓解。再次服用锂剂后肾病综合征复发[2-3,10-11,14-15]。国内报道的锂相关肾病综合征患者均接受口服泼尼松治疗，肾病综合征均获得缓解，未观察到泼尼松治疗副作用，随访无复发[16]。本例患者停用碳酸锂2周后复查尿检转阴，血白蛋白、肾功能均恢复正常，与上述病例报道一致，符合锂相关微小病变肾病的诊断。

国外报道锂相关肾病综合征患者中42%可同时存在急性肾损伤，大多数停用锂制剂或血液净化后肾功能恢复正常，其余经激素治疗后肾功能恢复正常[14,16]。目前认为，急性肾损伤可能的致病机制是，锂制剂引起的肾病综合征使肾脏间质水肿，可能导致肾血管和肾小管的阻塞，从而出现急性肾损伤表现，但这一假说还有争议[14]。长期服用碳酸锂患者也可出现为慢性间质性肾炎，若患者出现肾功能不全，还需鉴别慢性功能不全和急性肾损伤[10]。

小结：本文报道一例碳酸锂导致微小病变肾病合并急性肾损伤患者，停用碳酸锂后肾病综合征完全缓解，肾功能恢复正常。锂相关肾病综合征临床虽少见，但需引起重视，建议针对服用锂制剂患者定期检测血清锂浓度，并筛查尿检，一旦出现锂相关肾病表现，及时停用锂制剂，多数肾病综合征患者和早期肾性尿崩症患者可达到完全缓解，同时可延缓慢性肾功能不全的进展。

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Nephroticsyndromeafterlithiumtherapy

HUANGXiao,GEYongchun,XUFeng,WUYan

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

A 40-year-old female with a medical history of bipolar disorder treated with lithium therapy for 15 months presented with nephrotic syndrome and acute kidney injury. Renal biopsy revealed effacement of podocyte foot processes and acute tubular necrosis. The patient was treated with discontinuation of lithium therapy, which decreased the proteinuria and resolved all the symptoms. The final diagnosis was lithium-induced minimal change disease.

acute kidney injury lithium minimal change disease

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.06.018

南京总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2017-04-09

(本文编辑 律 舟 凡 心)