造血干细胞移植相关肾脏损害

任贵生 综述 黄湘华 审校

·医学继续教育·

造血干细胞移植相关肾脏损害

任贵生 综述 黄湘华 审校

造血干细胞移植已广泛应用于各种疾病的治疗，与其相关的肾脏损害并不罕见，并严重影响患者的预后。预处理时大剂量化疗和(或)放疗可引起一系列病理生理改变，加上移植过程中应用钙调神经蛋白抑制剂、肾毒性药物和感染、移植物抗宿主病等多种因素的影响，造血干细胞移植后可以出现急性肾损伤、慢性肾脏病和移植相关的血栓性微血管病等，引起蛋白尿、高血压或肾功能减退，严重时需要肾脏替代治疗或肾移植。本文将对造血干细胞移植肾脏损害的临床特点及病理特征进行综述，以帮助更好地认识和处理这一并发症。

造血干细胞移植 肾脏损伤

造血干细胞移植(HSCT)已广泛用于血液恶性肿瘤、自身免疫性疾病和部分实体肿瘤等疾病的治疗。随着移植技术和支持治疗的进步，患者接受HSCT的预后大大改善，但移植后的肾脏损害依然常见，并且是患者死亡的重要原因[1]。HSCT的预处理需要大剂量化疗和(或)全身放疗，移植过程中可能会使用肾毒性药物，此外还可能发生感染、肝小静脉闭塞症(HVOD)、移植相关的血栓性微血管病(TA-TMA)和移植物抗宿主病(GVHD)，这些因素均可能导致肾脏损害(图1)[2]。本文将对目前HSCT肾脏损害的研究进展进行综述，以帮助更好地认识和处理这一常见的并发症，并改善患者的预后。

图1 HSCT肾脏损害的病理生理[2]HSCT：造血干细胞移植；GVHD：移植物抗宿主病

HSCT肾脏损害的临床特点

预处理的直接损害HSCT中使用大剂量化疗和(或)放疗进行预处理可以直接损伤组织细胞，造成器官功能不全。大剂量的放、化疗可导致肿瘤溶解综合征，肿瘤细胞内物质大量释放并阻塞肾小管，进而造成急性肾损伤(AKI)，所以预处理时应充分水化、碱化。此外，预处理还可以引起肝窦内皮细胞的损伤和星形细胞的活化，导致HVOD，造成急性门静脉高压，使肾脏灌注下降并损伤肾小管[3]。适当使用肝素可预防HVOD的发生，而重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂对HVOD具有部分疗效。需要注意的是，肿瘤溶解综合征和HVOD造成的AKI往往发生在移植后数天至数周，而放疗造成的AKI可在移植后4～12个月才发生，这有助于临床进行鉴别[4]。预处理可摧毁患者本身的免疫系统，形成较长的粒缺期。在新的免疫系统重建之前，患者易发生感染，感染本身及肾毒性抗生素的应用均可导致AKI。

AKI可造成患者水钠潴留、电解质紊乱，还可引起慢性肾脏病(CKD)，导致肾性高血压、蛋白尿等，影响HSCT患者的生存。一项Meta分析表明，AKI 3期是影响HSCT后死亡率的独立危险因素[5]。HSCT后AKI的发生率与移植方式和预处理的强度有关。在自体HSCT中，AKI的发生率为20%～25%，而在清髓性的异基因HSCT中，其发生率则可能高达75%[6-7]。除了病因治疗外，针对AKI的支持治疗非常重要。对于严重的AKI患者必要时应行透析，透析的方式取决于患者的血流动力学状态、容量超负荷程度和血压等。不同方式的肾脏替代治疗很难比较优劣，但均应尽早开始，从而更好地改善患者的预后。

大约15%～20%的HSCT受者会发生CKD，表现为肾小球滤过率(GFR)的下降，常常伴随着贫血和高血压[6,8]。Ellis等[8]的研究表明，HSCT 2年后，患者的eGFR平均下降24 ml/(min·1.73m2)。Cohen等[9]对1 341例患者进行了长期随访，一共有19例进入终末期肾病(ESRD)，其中有13例需要长期透析。HSCT后的CKD是多种因素共同作用的结果，大部分患者并不能找到明确的原因。为了减少HSCT后CKD的发生，在移植前应对患者肾功能进行评估，在移植后应注意保护肾脏，如保持患者的容量和血流动力学稳定、减少肾毒性药物的使用、密切监测钙调蛋白抑制剂浓度等。在接受HSCT后，如患者出现高血压，除了注意合理的饮食和生活方式，可选择血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)作为首选的治疗药物[10]，条件允许时建议进行24h动态血压监测。进入ESRD的患者可考虑接受肾移植。无论是儿童还是成人，均有成功进行肾移植的报道。如肾脏和造血干细胞来源于同一供者，受者在术后可能可以减用免疫抑制剂，甚至于停用。这是由于HSCT可诱导受者形成“全嵌合”，使移植肾形成免疫耐受[11]。

移植物抗宿主病异基因HSCT后，移植物中的免疫活性细胞可攻击基因背景不同的、免疫抑制的受者组织，产生GVHD。根据发生时间和临床表现的不同，GVHD可分为急性、慢性和迁延性。急性GVHD可以导致炎症因子的释放、抗原递呈细胞的激活、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的出现，造成包括肾脏在内的多个器官的损伤[12]，因此积极防治急性GVHD对于保护肾脏非常重要。慢性或者迁延性的GVHD可导致肾病综合征，往往在免疫抑制剂减量之后发生，也有很少的患者在没有GVHD的情况下出现肾病综合征[13]。HSCT后肾病综合征发生率很低。北京大学人民医院对1 405例移植后生存期>100d的患者进行回顾性研究，发现中国人群移植后肾病综合征的发生率约0.6%，低于美国的报道[14]，发病的中位时间是移植后488d。白蛋白尿是肾脏内皮损伤和炎症反应的重要标志，大量白蛋白尿有作为肾脏GVHD标志的潜力，因此对于有大量白蛋白尿的患者，即使肾外缺少GVHD的证据，在移植后80～100d继续使用免疫抑制剂可能是有益的。在一些病例中，干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体的水平升高，表明同时存在着细胞因子和抗体介导的损伤[15-16]。总体上看，由于激素或钙调蛋白抑制剂可以有效地控制GVHD，因此HSCT后的肾病综合征绝大部分对免疫抑制治疗反应良好。

移植相关的血栓性微血管病TA-TMA是HSCT后的严重并发症，常常发生在移植后100天内。TMA是一组急性临床病理综合征，临床表现包括微血管病性溶血性贫血、乳酸脱氢酶水平升高、肾功能下降和神经系统受累等。George等[17]报道异基因HSCT后TA-TMA的发生率约8.2%，75%的患者在诊断后3个月内死亡。发生TA-TMA的危险因素包括全身放疗、钙调蛋白抑制剂的应用、重度急性GVHD和感染等[18]。内皮损伤可以激活凝血系统，导致血栓形成和纤维蛋白沉积，在TA-TMA的发生中起到触发作用。有一种假说认为血管内皮是GVHD的靶目标，而TA-TMA则是急性内皮GVHD的一种表现[19]。在发生TA-TMA的患者中，内皮损伤、凝血活化标志和可溶性黏附分子的表达均上升[20]。有研究探索了凝血级联反应和补体系统的异常与TA-TMA的关系，结果发现在发生TA-TMA的患者存在着编码补体H因子基因的缺失和抗补体H因子的抗体[21]，说明补体旁路途径的异常活化也可能是TA-TMA的发病机制之一。

由于HSCT后很多因素可以导致TA-TMA的临床表现，因此目前并没有形成统一的诊断标准。血液和骨髓移植临床试验网络(Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network，BMT-CTN)毒性委员会提出了TA-TMA诊断的专家共识，即外周血涂片红细胞碎片≥2个/高倍视野，伴乳酸脱氢酶水平的上升、血清肌酐的明显升高或神经系统表现，同时直接和间接Coombs试验均阴性[22]。由于移植后早期多种原因可导致血小板减少，因此该共识并未将血小板的减少纳入诊断标准。另外，Changsirikulchai等[23]的研究表明，部分患者即使血清肌酐无明显升高，肾脏也可见TMA的组织学证据[23]。因此，为了避免漏诊，对达不到临床诊断标准的患者有必要行肾活检明确诊断。

目前尚缺乏针对TA-TMA的特异性治疗。一般认为在诊断明确后应立即停用钙调蛋白抑制剂，使用激素或吗替麦考酚酯预防GVHD。与其他情况导致的TMA不同的是，由于TA-TMA患者血浆中并没有抗血管性血友病(ADAMTS13)抗体，因此血浆置换对其疗效较差，文献报道的反应率不足50%[22]。有研究对5例血浆置换和激素治疗无效的TA-TMA患者使用利妥昔单抗进行治疗，有4例获得缓解[24]。由于补体经典途径和旁路途径的异常活化均在TA-TMA的发生中发挥着重要的作用，因此C5单抗具有很大的应用潜力。Jodele等[25]使用C5单抗对6例儿童患者进行治疗，并根据总补体活性调节剂量，4例获得缓解，2例未达到有效的血药浓度，最终死亡。

病毒感染相关肾损害BK病毒感染与TA-TMA有关[26]，同时还可导致出血性膀胱炎。对于BK病毒相关肾病，血中的病毒滴度比尿中的更有预测价值。研究表明，在儿童患者中，如HSCT后1年内血BK病毒的峰值拷贝数≥104/ml，则70%的患者最终进入ESRD[26]。对于BK病毒感染的患者，在应用西多福韦等抗病毒药物之前，如病情允许应减用免疫抑制剂，同时行肾活检明确BK病毒相关肾病的诊断。腺病毒感染同样是HSCT后患者肾功能减退的重要原因，在临床上也需加以重视。

HSCT肾脏损害的病理特征

肾小球HSCT后出现肾脏损害的患者绝大部分未接受肾活检，因此明确肾脏的病理改变存在一定困难。HSCT中各种有害因素对肾小球、小管间质和肾血管均可以造成损伤。其中，肾小球损伤主要表现为膜性肾病和微小病变肾病，分别占约58%和12%[27]。患者对免疫抑制剂反应良好，大部分可获得完全缓解[28]。黄湘华等[29]认为，HSCT后发生的膜性肾病是慢性GVHD的一种表现形式，其发病机制可能与移植入的免疫细胞产生了抗宿主足细胞的抗体有关，且抗体的类型不同于特发型膜性肾病的抗PLA2R自身抗体。Seconi等[30]的研究发现，在HSCT后发生微小病变肾病时TNF-α等细胞因子水平显著升高，在经免疫抑制治疗病情缓解时则下降。局灶节段性肾小球硬化在HSCT后肾小球病变中只占约6%，远低于其在普通肾脏病肾活检中的发生率[31]。此外，膜增生性肾小球肾炎、狼疮性肾炎和IgA肾病也有报道[32-33]。如活检发现内皮下区域增宽和肾小球基膜双轨征，应考虑TA-TMA的可能。

肾小管间质HSCT后多种因素可损伤肾小管和间质。GVHD除了直接攻击肾脏足细胞，引起膜性肾病或微小病变肾病外，还可导致小管和间质的病变。Higo等[34]建立了大鼠异基因移植后的急性GVHD模型，发现CD3+、CD4+、CD8+T细胞和CD68+巨噬细胞浸润于肾脏间质，同时还观察到管周毛细血管炎、小管炎、小球炎、动脉内膜炎和MHC II在肾小管中表达的增加。Hingorani等[35]发现，在移植后出现肾损伤的同时，可在远端小管和集合管中检测出与炎症有关的内源性丝酸蛋白酶抑制剂elafin，后者与炎症反应有关，这说明可能是HSCT后肾脏局部的炎症反应导致了肾小管损伤。此外，BK病毒和腺病毒感染也是HSCT后肾小管和间质损伤的重要原因[36]。病毒感染可以导致肾小管上皮细胞核内包涵体的形成，同时引起间质纤维化和炎性细胞浸润。间质纤维化和小管萎缩也可能是TA-TMA的表现，而钙调蛋白抑制剂可以造成灶性肾小管萎缩和代偿性的肾小球肥大，需要结合临床加以鉴别。

肾血管肾血管的病变对TA-TMA具有重要的诊断价值。在病变较轻时，可以观察到入球小动脉或细动脉内皮细胞增生和肿胀，基膜内疏松层增宽，管腔狭窄。若病情进一步发展，则可能会出现细动脉的纤维素性血栓。此外，间质动脉、小动脉壁也可见纤维蛋白的沉积。通过活检还可在管周毛细血管中检测到C4d，这表明补体系统通过经典途径发生了活化[37]，导致TA-TMA的发生。钙调蛋白抑制剂可以引起入球小动脉壁中膜的玻璃样变和扩张，造成闭塞性小动脉病，对肾脏造成损伤。

总结:HSCT的肾脏损害并不罕见，对患者的生存时间及质量均有较大影响。为改善患者的预后，在移植前应对患者的肾脏状态进行全面评估，包括通过ECT测定GFR等，排除不适合接受HSCT的患者。在制定预处理方案时，除了考虑患者的原发病外，还应结合患者的实际情况，选择合适的药物和强度，尽可能减少对肾脏的损害。同时，在整个HSCT过程中，需要注意保持患者容量和电解质稳定，并避免感染，减少肾毒性药物的使用。积极防治GVHD对于预防HSCT后的肾脏损害尤为重要，此外还应密切监测患者的胆红素、乳酸脱氢酶等指标，及早发现和治疗HVOD和TA-TMA。肾活检有助于明确HSCT肾脏损害的病理改变并指导治疗，条件允许应积极开展。对于严重的AKI及进入ESRD的CKD患者，及早进行肾脏替代治疗有助于改善患者的预后，而肾移植也是ESRD患者可行的治疗选择。

1 Shingai N,Morito T,Najima Y,et al.Early-onset acute kidney injury is a poor prognostic sign for allogeneic SCT recipients.Bone Marrow Transplant,2015,50(12):1557-1562.

2 Hingorani S.Renal Complications of Hematopoietic-Cell Transplantation.N Engl J Med,2016,374(23):2256-2267.

3 Coppell JA,Richardson PG,Soiffer R,et al.Hepatic veno-occlusive disease following stem cell transplantation:incidence,clinical course,and outcome.Biol Blood Marrow Transplant,2010,16(2):157-168.

4 Bruno B,Zager RA,Boeckh MJ,et al.Adenovirus nephritis in hematopoietic stem-cell transplantation.Transplantation,2004,77(7):1049-1057.

5 Parikh CR,McSweeney PS,chrier RW.Acute renal failure independently predicts mortality after myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplant.Kidney Int,2005,67(5):1999-2005.

6 Singh N,McNeely J,Parikh S,et al.Kidney complications of hematopoietic stem cell transplantation.Am J Kidney Dis,2013,61(5):809-821.

7 Schrier RW,Parikh CR.Comparison of renal injury in myeloablative autologous,myeloablative allogeneic and non-myeloablative allogeneic haematopoietic cell transplantation.Nephrol Dial Transplant,2005,20(4):678-683.

8 Ellis MJ,Parikh CR,Inrig JK,et al.Chronic kidney disease after hematopoietic cell transplantation:a systematic review.Am J Transplant,2008,8(11):2378-2390.

9 Cohen EP,Drobyski WR,Moulder JE.Significant increase in end-stage renal disease after hematopoietic stem cell transplantation.Bone Marrow Transplant,2007,39(9):571-572.

10 Cohen EP,Bedi M,Irving AA,et al.Mitigation of late renal and pulmonary injury after hematopoietic stem cell transplantation.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,83(1):292-296.

11 Fangmann J,Kathrin Al-Ali H,Sack U,et al.Kidney transplant from the same donor without maintenance immunosuppression after previous hematopoietic stem cell transplant.Am J Transplant,2011,11(1):156-162.

12 Li JM,Giver CR,Lu Y,et al.Separating graft-versus-leukemia from graft-versus-host disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.Immunotherapy,2009,1(4):599-621.

13 Wang HH,Yang AH,Yang LY,et al.Chronic graft-versus-host disease complicated by nephrotic syndrome.J Chin Med Assoc,2011,74(9):419-422.

14 陈瑶，黄晓军，张晓辉，等.异基因造血干细胞移植后并发肾病综合征的单中心临床分析.中华内科杂志,2011,210(7):572-575.

15 Luo XD,Liu QF,Zhang Y,et al.Nephrotic syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation:etiology and pathogenesis.Blood Cells Mol Dis,2011,46(2):182-187.

16 Huang X,Qin W,Zhang M,et al.Detection of anti-PLA2R autoantibodies and IgG subclasses in post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation membranous nephropathy.Am J Med Sci,2013,346(1):32-37.

17 George JN,Li X,McMinn JR,et al.Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome following allogeneic HPC transplantation:a diagnostic dilemma.Transfusion,2004,44(2):294-304.

18 Glezerman IG,Jhaveri KD,Watson TH,et al.Chronic kidney disease,thrombotic microangiopathy,and hypertension following T cell-depleted hematopoietic stem cell transplantation.Biol Blood Marrow Transplant,2010,16(7):976-984.

19 Tichelli A,Gratwohl A.Vascular endothelium as ′novel′ target of graft-versus-host disease.Best Pract Res Clin Haematol,2008,21(2):139-148.

20 Carreras E,Diaz-Ricart M.The role of the endothelium in the short-term complications of hematopoietic SCT.Bone Marrow Transplant,2011,46(12):1495-1502.

21 Jodele S,Licht C,Goebel J,et al.Abnormalities in the alternative pathway of complement in children with hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy.Blood,2013,122(12):2003-2007.

22 Ho VT,Cutler C,Carter S,et al.Blood and marrow transplant clinical trials network toxicity committee consensus summary:thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation.Biol Blood Marrow Transplant,2005,11(8):571-575.

23 Changsirikulchai S,Myerson D,Guthrie KA,et al.Renal thrombotic microangiopathy after hematopoietic cell transplant:role of GVHD in pathogenesis.Clin J Am Soc Nephrol,2009,4(2):345-353.

24 Au WY,Ma ES,Lee TL,et al.Successful treatment of thrombotic microangiopathy after haematopoietic stem cell transplantation with rituximab.Br J Haematol,2007,137(5):475-478.

25 Jodele S,Fukuda T,Vinks A,et al.Eculizumab therapy in children with severe hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy.Biol Blood Marrow Transplant,2014,20(4):518-525.

26 Haines HL,Laskin BL,Goebel J,et al.Blood,and not urine,BK viral load predicts renal outcome in children with hemorrhagic cystitis following hematopoietic stem cell transplantation.Biol Blood Marrow Transplant,2011,17(10):1512-1519.

27 Chan GS,Lam MF,Au WY,et al.Clinicopathologic analysis of renal biopsies after haematopoietic stem cell transplantation.Nephrology (Carlton),2008,13(4):322-330.

28 Niscola P,Tendas A,Luo XD,et al.The management of membranous glomerulopathy in allogeneic stem cells transplantation:updated literature.Cardiovasc Hematol Agents Med Chem,2013,11(1):67-76.

29 黄湘华，秦卫松，张明超，等.移植物抗宿主反应与造血干细胞移植术后膜性肾病.肾脏病与透析肾移植杂志,2010,19(2):103-110.

30 Seconi J,Watt V,Ritchie DS.Nephrotic syndrome following allogeneic stem cell transplantation associated with increased production of TNF-alpha and interferon-gamma by donor T cells.Bone Marrow Transplant,2003,32(4):447-450.

31 Fofi C,Barberi S,Stoppacciaro A,et al.Focal segmental glomerulosclerosis as a complication of graft-versus-host disease.Nat Rev Nephrol,2009,5(4):236-240.

32 Kim JY,Lee MY,Kim B,et al.Membranoproliferative glomerulonephritis following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.Clin Exp Nephrol,2010,14(6):630-632.

33 Hu SL,Colvin GA,Rifai A,et al.Glomerulonephritis after hematopoietic cell transplantation:IgA nephropathy with increased excretion of galactose-deficient IgA1.Nephrol Dial Transplant,2010,25(5):1708-1713.

34 Higo S,Shimizu A,Masuda Y,et al.Acute graft-versus-host disease of the kidney in allogeneic rat bone marrow transplantation.PLoS One,2014,9(12):e115399.

35 Hingorani S,Finn LS,Pao E,et al.Urinary elafin and kidney injury in hematopoietic cell transplant recipients.Clin J Am Soc Nephrol,2015,10(1):12-20.

36 Troxell ML,Higgins JP,Kambham N.Renal pathology associated with hematopoietic stem cell transplantation.Adv Anat Pathol,2014,21(5):330-340.

37 Laskin BL,Maisel J,Goebel J,et al.Renal arteriolar C4d deposition:a novel characteristic of hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy.Transplantation,2013,96(2):217-223.

Kidneyinjuryafterhematopoieticstemcelltransplantation

RENGuisheng,HUANGXianghua

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Hematopoietic stem cell transplantation has been widely applied in the treatment of different diseases, and kidney injury are not rare after the transplantation, which affects the prognosis of the patients significantly. High dose chemotherapy and (or) radiation in the preconditioning will cause a series of pathophysiological changes, and together with the use of calcineurin inhibitors and nephrotoxic agents, as well as the occurrence of infections and graft versus host disease, acute kidney injury, chronic kidney disease, and transplantation associated thrombotic microangiopathy may happen after hematopoietic stem cell transplantation and finally results in proteinuria, hypertension, or decrease in renal function. Renal replacement therapy or kidney transplantation should be carried out in severe cases. In this review, we will describe the clinical characteristics and pathological changes of the kidney injury after hematopoietic stem cell transplantation, in order to improve the management of this kind of complication and the outcome of the patients.

hematopoietic stem cell transplantation kidney injury

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.06.012

江苏省自然科学基金青年基金项目(BK2017065)，江苏省青年医学重点人才(QNRC2016895)

南京总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2017-01-14

(本文编辑 律 舟)