血液透析联合血液灌流清除维持性血液透析患者成纤维细胞生长因子23的疗效观察

李 峰， 李 缨*， 王 蕾， 沈 波， 邹建洲， 高秋凤， 徐炜新

1. 上海市嘉定区中心医院肾脏内科，上海 201800 2. 复旦大学附属中山医院肾脏内科，上海 200032 3. 上海市嘉定区中心医院检验科，上海 201800

血液透析联合血液灌流清除维持性血液透析患者成纤维细胞生长因子23的疗效观察

李 峰1， 李 缨1*， 王 蕾1， 沈 波2， 邹建洲2， 高秋凤1， 徐炜新3

1. 上海市嘉定区中心医院肾脏内科，上海 201800 2. 复旦大学附属中山医院肾脏内科，上海 200032 3. 上海市嘉定区中心医院检验科，上海 201800

目的比较传统血液透析(hemodialysis，HD)和HD联合血液灌流(hemoperfusion, HP)对维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者外周血成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23, FGF-23)的清除效果。方法选择2016年1月至6月上海市嘉定区中心医院血液净化中心收治的MHD患者，随机分为HD组和HD联合HP(HD+HP)组，各30例。HD组：每周3次，每次4 h。HD+HP组：每周HD 2次，每次4 h；HP联合HD 1次，每次2 h；单独HD 2 h。两组治疗周期均为6个月。分别测定并记录两组患者在治疗开始及治疗周期结束时的血红蛋白(Hb)、血清白蛋白(Alb)、FGF-23、血清磷(P)、钙(Ca)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及甲状旁腺激素(iPTH)等水平。结果治疗前两组患者间Hb、Alb、BUN、Scr、Ca、P、iPTH、FGF-23差异均无统计学意义。治疗6个月后，两组患者BUN、Scr均较治疗前降低(P<0.05)，HD+HP组患者血P、iPTH、FGF-23较治疗前降低(P<0.05)。治疗后两组患者间血P、iPTH、FGF-23差异均有统计学意义(P<0.05)，Hb、Alb、BUN、Scr差异无统计学意义。结论HD联合HP治疗模式安全有效；与传统HD相比，HD联合HP治疗模式可有效降低MHD患者血清P、iPTH、FGF-23水平。

血液透析；血液灌流；成纤维细胞生长因子23

成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23, FGF-23)是新近发现的一种由骨细胞产生的调磷因子[1]。在慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者中，高FGF-23血症与继发性甲状旁腺功能亢进、动脉粥样硬化、血管功能异常、左心室肥厚密切相关[2]。近期研究[3-4]显示，FGF-23是维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)发生及全因死亡的独立危险因素。因此，维持MHD患者血FGF-23在正常水平具有重要的临床意义。传统血液透析(hemodialysis, HD)可有效清除血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)等小分子毒素，然而对FGF-23的清除效果尚存争议[5-6]。血液灌流(hemoperfusion, HP)近年来作为传统HD补充技术用于MHD患者治疗已引起人们广泛关注。HP以吸附方式清除部分中分子毒素，但对FGF-23的清除效果目前仍鲜有报道。因此，本研究旨在比较HP联合HD和单纯HD对MHD患者血清FGF-23的清除效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月至6月在上海市嘉定区中心医院血液净化中心行MHD的患者60例为研究对象。收集患者性别、年龄、身高、体质量、体表面积(body surface area, BSA)、血压、透析龄、原发病、合并症等，并记录主观整体评估(SGA)评分、Charlson合并症指数(Charlson comorbidity index, CCI)[7]。入选标准：(1)年龄18～80岁；(2)MHD≥3个月。排除标准：(1)精神疾病；(2)自身免疫性疾病；(3)入组前1个月内感染或使用抗生素；(4)入组前1个月内手术或外伤；(5)入组前1个月内发生急性心血管事件，如急性冠脉综合征、心肌梗死、动脉夹层、恶性心律失常等；(6)其他严重疾病，如恶性肿瘤、肝硬化失代偿期等。本研究获得医院伦理委员会批准，所有入选患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 患者分组 将患者随机分为HD组(30例)和HD+HP组(30例)。HD组采用德国贝朗低通量聚砜膜透析器(Diacap LOPS15)，每周透析3次，每次4 h，血流速度250～300 mL/min，低分子肝素钠抗凝，透析液为碳酸氢盐。HD+HP组每周先给予HD治疗2次，治疗方法与HD组一致，第3次行HD+HP治疗，灌流器串联于透析器前，联合治疗2 h后撤除灌流器，再单独HD治疗2 h，血流速度250～300 mL/min。血液灌流器为中国珠海健帆生物科技股份有限公司生产的树脂HA130型灌流器。两组患者均观察6个月。

1.3 生化指标检测 分别于治疗前及治疗周期结束时抽取患者空腹静脉血5 mL，检测血糖(Glu)、高敏C反应蛋白(hsCRP)、BUN、Scr、血清白蛋白(Alb)、血红蛋白(Hb)、血清钙(Ca)、磷(P)；采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)检测两组患者全段甲状旁腺激素(iPTH)和FGF-23水平。

1.4 透析充分性比较 分别于治疗前及治疗周期结束时计算患者单室尿素清除指数(Kt/V)及尿素下降率(URR)。Kt/V=-ln(R-0.008×t)+(4-3.5×R)×UF/W。其中，ln是自然对数，R是透析后尿素氮/透析前尿素氮，t是1次透析时间(单位为h)，UF是超滤量(单位为L)，W是患者透析后体质量(单位为kg)。URR(%)=(C0-C)/C0×100，其中C0为透析前血尿素氮浓度、C为透析后血尿素氮浓度(单位为μmol/L)。

2 结 果

2.1 一般情况比较 60例患者中，男性31例，女性29例；年龄(55.20±12.10)岁，透析龄13.38～74.53个月，平均41.35个月；原发病包括慢性肾小球肾炎34例(56.7%)，糖尿病肾病11例(18.3%)，多囊肾4例(6.7%)，原因不明者7例(11.7%)，其他4例(6.7%)。两组患者性别、年龄、透析龄、原发病、BSA、CCI评分、SGA评分、血压控制、治疗前各指标(Hb、Alb、Kt/V、BUN、Scr、Ca、P、iPTH、FGF-23)等差异无统计学意义(表1)。

表1 两组患者一般资料及临床指标比较 N=30

2.2 两组治疗后生化指标比较 治疗6个月后，两组患者BUN、Scr较治疗前均降低(P<0.05)，HD+HP组患者血P、iPTH、FGF-23较治疗前降低(P<0.05)。治疗后两组间血P、iPTH、FGF-23差异有统计学意义(P<0.05)，Hb、Alb、BUN、Scr差异无统计学意义(表2)。

2.3 两组患者治疗后URR及Kt/V比较 HD组平均URR为(67.92±6.30)%，Kt/V为1.46±0.21；HD+HP组患者平均URR为(68.14±5.05)%，Kt/V为1.51±0.15，两组间差异无统计学意义(图1)。

表2 两组患者治疗前后生化指标的比较

*P<0.05与同组治疗前相比；△P<0.05与治疗后HD组相比

图1 治疗后两组患者URR、Kt/V的比较

3 讨 论

FGF-23是重要的血P及维生素D调节因子，由成骨细胞分泌，其作用部位为肾脏、甲状旁腺、脑垂体、脑脉络丛上皮细胞[8]，与血P、1,25(OH)2D及iPTH之间组成反馈调节系统互相调节。FGF-23在CKD 2期即可升高，随着肾功能恶化逐渐加剧，FGF-23代偿性增高以增加尿P排泄，同时减少血液中1,25(OH)2D的生成及血P的吸收。炎症、铁缺乏均可导致FGF-23升高[9]。目前，越来越多的临床研究[10-12]证实，FGF-23水平是CKD患者病程进展、心血管事件以及死亡率增加的独立危险因素。张敏芳等[4]研究发现，血清FGF-23水平与冠脉钙化分数(Cas)显著正相关；FGF-23大于等于675.8 pg/mL是CKD患者发生CVD的独立危险因素；FGF-23水平升高是患者全因死亡的独立危险因素。Gutiérrez等[3]对10 044例透析患者随访1年后发现，FGF-23水平升高是透析患者死亡的独立危险因素。此外，FGF-23还可导致心肌细胞肥厚、血管钙化以及内皮细胞功能紊乱[13-15]。Nakanishi等[16]研究还证实，FGF-23是继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)的独立预测因子。然而，目前多数透析患者血清FGF-23浓度远远超过健康人水平[17]，如何降低透析患者体内的FGF-23水平，一直是临床研究的热点。

目前，临床血液净化方式多样，传统HD模式能否有效清除FGF-23尚存争议。Yamamoto等[5]研究发现，单次HD后FGF-23浓度下降约19%，而Urena等[6]的研究结果与之相反。Urena等[6]发现，透析患者FGF-23水平显著升高，传统HD并不能有效清除FGF-23。本研究结果显示，HD组患者治疗6个月后血BUN、Scr显著降低，而血Ca、P、iPTH、FGF-23水平无显著降低，提示HD对血FGF-23等清除效果不佳，与Urena等[6]的研究结果一致。传统HD主要通过弥散方式清除透析患者血液中的毒素和水分，FGF-23、iPTH相对分子质量分别为32 000、9 000，较难通过透析膜弥散到透析液达到清除目的。血P虽然相对分子质量较小，但在血液中可能部分与蛋白等成分结合，难以通过以弥散的方式清除[18]。

HP近年来作为传统血液透析的补充技术受到关注。血液灌流器与透析器串联，吸附剂直接与血液接触，通过疏水基团、离子吸附、氢键及范德华力等共同作用吸附不能被传统HD清除的毒素。本研究选用的血液灌流器中吸附剂为大孔径树脂，其吸附作用主要取决于组成树脂的平均孔径为13～15 nm的微孔结构，无数的微孔结构纵横交错构成了巨大的比表面积。

本研究结果显示，HD+HP组患者治疗6个月后，血BUN、Scr、P、iPTH、FGF-23均较治疗前显著下降，而Hb、Alb水平无明显下降，提示HD+HP串联的血液净化方式安全有效，不但通过HD的弥散作用有效清除了BUN、Scr等小分子毒素，而且能通过HP的吸附作用将患者体内血P、FGF-23、iPTH有效清除，这与缪立英等[19]、张军力等[20]的研究结果一致。Deng等[21]研究发现，HD、HP及血液滤过(hemofiltration，HF)联合应用的患者FGF-23下降率明显高于HD+HF组及单纯HD组患者，也间接说明HP对FGF-23的清除具有显著效果。此外，本研究结果显示，治疗6个月后，HD组和HD+HP组患者URR及Kt/V结果差异无统计学意义，说明2种方法对FGF-23等的清除差异并非由于透析不充分引起。因此，本研究认为HD与HP串联使用可以相互补充，提高透析效率。

综上所述，HD+HP串联的血液净化方式安全有效，不但可以清除MHD患者BUN、Scr等小分子毒素，还可以有效地清除血清P、FGF-23、iPTH等毒素，是较理想的组合治疗模式。本研究仍存在一些不足之处：FGF-23与患者左心室肥厚(LVH)等心血管疾病密切相关，而本研究未分析HP联合HD的血液净化方式对心血管疾病的影响；未能进行高通量血液透析对FGF-23的清除效果研究。今后将加大样本量进一步完善研究，得出更有意义的结论。

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Clearance effect of hemodialysis combined with hemoperfusion on serum fibroblast growth factor-23 in maintenance hemodialysis patients

LI Feng1, LI Ying1*, WANG Lei1, SHEN Bo2, ZOU Jian-zhou2, GAO Qiu-feng1, XU Wei-xin3

1. Department of Nephrology, Central Hospital of Jiading District in Shanghai, Shanghai 201800, China 2. Department of Nephrology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China 3. Department of Clinical Laboratory, Central Hospital of Jiading District in Shanghai, Shanghai 201800, China

Objective： To compare the clearance effect on serum fibroblast growth factor-23 (FGF-23) between traditional hemodialysis (HD) and HD combined with hemoperfusion (HP).MethodsTotally 60 maintenance hemodialysis (MHD) patients from January 2016 to June 2016 in Central Hospital of Jiading District in Shanghai were randomly divided into HD group (30 cases) and HD+HP group (30 cases). The patients in HD group underwent HD (3 times/week, 4 h/time), the patients in HD+HP group underwent HD (2 times/week, 4 h/time), HD combined with HP (1 time/week, 2 h/time) then change into HD for 2 h. The treatment lasted for 6 months. The data of serum phosphorus (P), calcium (Ca), urea nitrogen (BUN), creatinine (Scr), intact parathyroid hormone (iPTH), FGF-23 levels were collected before and after study.ResultsThere were no significantly differences of BUN, Scr, Ca, P, iPTH, FGF-23 between HD group and HD+HP group at the beginning of study. After 6 months treatment, the levels of BUN and Scr were significantly decreased (allP<0.05) in both groups. The levels of P, iPTH, and FGF-23 were significantly decreased after treatment in HD+HP group (allP<0.05). The levels of P, iPTH, and FGF-23 in HD+HP group were significantly lower than those in HD group (P<0.05) at the end of study, and no significantly differences of Hb, Alb, BUN, Scr were found between groups.ConclusionsCompared with HD, HD combined with HP treatment can significantly reduce the levels of P, iPTH, and FGF-23 in serum of MHD patients.

hemodialysis; hemoperfusion; fibroblast growth factor-23

2017-07-27接受日期2017-11-08

李 峰，硕士，主治医师. E-mail: 415870280@qq.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-67073219, E-mail: wx5178@aliyun.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170640

R 459.5

A

[本文编辑] 叶 婷