连续性血液净化联合甲磺酸加贝酯对重症急性胰腺炎的治疗效果及作用机制

何书典，杨远征，庄桂凤，吴国平

(1海南医学院第二附属医院东湖分院，海口570203；2海南医学院第一附属医院)

连续性血液净化联合甲磺酸加贝酯对重症急性胰腺炎的治疗效果及作用机制

何书典1，杨远征2，庄桂凤2，吴国平2

(1海南医学院第二附属医院东湖分院，海口570203；2海南医学院第一附属医院)

目的探讨连续性血液净化联合甲磺酸加贝酯治疗重症急性胰腺炎(SAP)的临床效果及作用机制。方法选取SAP患者62例，随机分为观察组和对照组各31例。两组均给予常规处理及连续性血液净化，观察组再静滴甲磺酸加贝酯，两组均连续治疗5 天。疗程结束时统计两组临床症状缓解时间，评价临床疗效，采用ELISA法检测治疗前后血清淀粉酶(AMY)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)及二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸，统计治疗期间两组不良反应发生率。结果观察组恶心、呕吐、腹胀、腹痛、发热缓解时间均较对照组缩短(P均<0.05)。观察组总有效率93.55%，高于对照组的70.97%(P<0.05)。两组治疗后血清AMY、ICAM-1及DAO、D-乳酸水平均较治疗前降低(P均<0.01)，且观察组降低更显著(P均<0.05)。治疗期间观察组不良反应发生率为19.35%，对照组为12.90%，两组比较P>0.05。结论连续性血液净化联合甲磺酸加贝酯治疗SAP效果优于单独连续性血液净化；抑制炎症反应、改善肠黏膜功能可能是其作用机制。

重症急性胰腺炎；甲磺酸加贝酯；连续性血液净化；淀粉酶；细胞间黏附分子1

重症急性胰腺炎(SAP)病情危重、进展迅速，患者病死率高。SAP的发病机制主要为胰液对胰腺及其周围组织的自身消化，导致炎症因子及细胞因子异常激活、内环境及微循环紊乱等[1～3]。连续性血液净化是目前临床治疗SAP的主要措施，可将患者血液中的内毒素、炎症介质、细胞因子及其他中小分子毒性物质、代谢产物等有效清除，改善酸碱及水电解质失衡，恢复脏器功能，预防多器官功能障碍[4～6]。甲磺酸加贝酯属于人工合成非肽类丝氨酸蛋白酶抑制剂，可抑制凝血酶、纤维蛋白溶酶、激肽释放酶、胰蛋白酶等活性，阻止上述酶物质所致病理损害[7,8]。但是，目前关于连续性血液净化联合甲磺酸加贝酯治疗SAP的临床效果及作用机制报道较少。为此我们进行本研究，现将研究过程及结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年3月～2017年2月我院收治的SAP患者62例，男39例、女23例，年龄23～64(43.67±12.71)岁，发病至入院时间7.9～63.4(35.54±11.13)h。纳入标准：符合第八版《内科学》中SAP临床诊断标准[9]；血清淀粉酶(AMY)高于正常值3倍以上；发病至入院时间≤72 h；知晓本研究干预方案，签署同意书。排除标准：肝肾功能严重障碍；过敏体质或对研究药物有过敏史；并发其他血液系统、免疫系统病变及严重感染性疾病；纳入研究前3个月内接受免疫抑制剂治疗；哺乳期及妊娠期女性；并发上消化道溃疡穿孔、肠梗阻。采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组31例。两组性别、年龄、发病至入院时间均具有可比性。

1.2 治疗方法 两组入院后均给予常规解痉、镇痛、镇静、营养支持、液体复苏、抗休克、胃肠减压等常规治疗，并给予连续性血液净化干预。连续性血液净化的具体方法：经右股静脉插管或颈内静脉置管并留置单针双腔导管构建体外循环，选取连续性静脉-静脉血液滤过模式(CVVH)。设备为Braun Dipact CRRT血滤机(德国)、F60聚砜膜血滤器(面积为1.2 m2)。经后稀释方式输入置换液(25%硫酸镁1 mL+10%葡萄糖酸钙30 mL+10%氯化钠注射液5 mL+5%碳酸氢钠注射液125 mL+0.9%氯化钠注射液2 000 mL)，输入速度为1 500～2 000 mL/h，血流量为150～200 mL/min。参照全天治疗量和生理需求量确定超滤量，对无出血倾向患者给予普通肝素抗凝，初始剂量为0.3～0.5 mg/kg，后追加至2～10 mg/h，参照所测得凝血酶时间及活化部分凝血酶原时间调整抗凝剂量；定时采取置换液对滤器及管路进行冲洗。观察组再给予甲磺酸加贝酯(哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20058489)静滴，0.3 g甲磺酸加贝酯+5%葡萄糖液500 mL，1次/d。两组均连续治疗5 天。

1.3 相关指标观察 ①症状缓解时间：疗程结束时统计两组临床症状包括恶心、呕吐、腹胀、腹痛、发热的缓解时间。②临床疗效：疗程结束时统计两组临床疗效。显效：实验室相关生化指标水平恢复正常，症状及体征消失；有效：实验室相关生化指标水平明显改善，影像学检查显示胰腺水肿、坏死吸收>50%；无效：未达上述标准。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%[10]。③血清AMY、细胞间黏附分子1(ICAM-1)及二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸：治疗前后分别抽取两组空腹静脉血4 mL，离心后取血清，采用ELISA法检测AMY、ICAM-1及DAO、D-乳酸。具体步骤参照试剂盒说明书。试剂盒均购自南京凯基生物科技发展有限公司。④不良反应：统计治疗期间两组不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组症状缓解时间比较 观察组恶心、呕吐、腹胀、腹痛、发热缓解时间均较对照组缩短(P均<0.05)。见表1。

表1 两组症状缓解时间比较

注：与对照组比较，*P<0.01。

2.2 两组疗效比较 观察组显效16例、有效13例、无效2例，总有效率93.55%；对照组显效8例、有效4例、无效9例，总有效率70.97%；两组总有效率比较P<0.05。

2.3 两组血清AMY、ICAM-1及DAO、D-乳酸水平比较 两组治疗前血清AMY、ICAM-1及DAO、D-乳酸水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗后四项指标均较治疗前降低(P均<0.01)，且观察组降低更显著(P均<0.05)。见表2。

表2 两组血清AMY、ICAM-1及DAO、D-乳酸水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.4 两组不良反应发生率比较 治疗期间观察组发生肾肝功能损伤3例、感染性休克2例、头痛2例，不良反应发生率为19.35%；对照组发生肾肝功能损伤2例、感染性休克1例、头痛1例，不良反应发生率为12.90%；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

在SAP发生及进展过程中存在全身炎性反应，大量炎性因子释放引发瀑布级联反应，严重者可发展为多器官功能障碍综合征[10]。因此，消除体内炎性介质、减轻炎症反应程度对提高疗效、改善SAP患者预后意义重大。

连续性血液净化主要利用弥散、对流及吸附等原理，将机体中代谢产物、内毒素、炎性因子等清除，调节酸碱失衡及水电解质紊乱，提高机体内环境稳定性及免疫功能，广泛应用于急性中毒、终末期肾病、SAP等疾病的治疗[11～14]。甲磺酸加贝酯为非肽类蛋白水解酶抑制剂，具有无免疫原性、毒副作用小、分子量小等特征，是国际上用于胰腺炎治疗的第一个化学合成药物，可用于慢性胰腺炎急性发作、急性胰腺炎等疾病的治疗[15,16]。甲磺酸加贝酯可作为靶蛋白酶假性底物紧密结合于反应部位，抑制对应蛋白酶活化及其所致的炎性级联反应。有研究报道，甲磺酸加贝酯可抑制结合于α2-白球蛋白的胰蛋白酶活性，减轻胰腺组织病变程度、脂肪组织坏死程度等，降低血清尿素氮水平及脂肪酶、淀粉酶活性，并且可对C1脂酶及血管舒缓素产生极强的抑制作用，从而改善其所致的生理病理改变[17]。有研究发现，甲磺酸加贝酯对血纤维蛋白溶解酶活性的抑制率可达100%，对胰蛋白酶酪蛋白A水解活性的抑制率可达91.5%[18]。本研究两组患者在常规治疗基础上均进行连续性血液净化，观察组再静滴甲磺酸加贝酯，结果显示观察组临床症状缓解时间均短于对照组，临床疗效好于对照组，且未增加不良反应；提示连续性血液净化联合甲磺酸加贝酯可提高治疗效果，且安全性较好。

AMY主要来自胰腺，正常生理状态下其血清含量较低，但胰腺发生炎症病变时其水平异常增高，且其水平变化与SAP患者病情及体内炎症反应程度密切相关[19]。ICAM-1为免疫球蛋白家族重要成员，表达于血管内皮细胞，介导细胞与细胞外基质及细胞间的黏附作用，其水平升高促进炎症进展[20]。ICAM-1水平增高，可损伤血管内皮细胞，加剧体内炎症反应程度，促进疾病进展[21]。本研究两组治疗后血清AMY、ICAM-1水平均较治疗前降低，且观察组降低更显著；提示连续性血液净化联合甲磺酸加贝酯较单独连续性血液净化更有利于减轻SAP患者体内炎症反应程度，甲磺酸加贝酯可能对体内炎性因子活性具有直接抑制作用。D-乳酸是胃肠道细菌的代谢产物，不被人体胃肠道吸收。DAO为小肠黏膜上层绒毛中的细胞内酶，其活化程度和上皮细胞合成关系密切。SAP患者胃肠道黏膜通透性增加，致使大量DAO及D-乳酸经受损肠黏膜进入血液循环，二者的血清水平明显增加，且其水平变化可反映肠黏膜受损程度。本研究中两组治疗后血清DAO、D-乳酸水平均降低，且观察组降低更显著；表明联合治疗可促进肠黏膜功能恢复，进而提高治疗效果。

综上所述，连续性血液净化联合甲磺酸加贝酯治疗SAP效果优于单独连续性血液净化，可快速缓解患者临床症状，且不增加不良反应；抑制炎症反应、改善肠黏膜功能可能是其作用机制。

[1] Pias＇ cik M, Rydzewska G, Milewski J, et al. The results of severe acute pancreatitis treatment with continuous regional arterial infusion of protease inhibitor and antibiotic: a randomized controlled study[J]. Pancreas, 2010,39(6):863-867.

[2] 胡占升,刘爱华.持续血液净化辅助治疗重症急性胰腺炎的疗效观察[J].山东医药,2011,51(46):72-73.

[3] 曾杰,陈宁波,胡卫健.奥曲肽联合加贝酯治疗重症急性胰腺炎的疗效及对患者胃肠功能和血清细胞因子的影响[J].中国老年学杂志,2014,34(17):4743-4745.

[4] 张宁宁,郭晓钟,李宏宇,等.连续血液净化治疗在重症急性胰腺炎中的临床应用[J].中华胰腺病杂志,2013,13(4):267-269.

[5] 杨超,范红.连续性血液净化治疗重症急性胰腺炎研究进展[J].安徽医科大学学报,2013,48(7):850-852.

[6] Zhang J, Yuan C, Hua G, et al. Early gut barrier dysfunction in patients with severe acute pancreatitis: attenuated by continuous blood purification treatment[J]. Int J Artif Organs, 2010,33(10):706-715.

[7] 李宗军.奥曲肽联合加贝酯治疗重症急性胰腺炎临床疗效的初步探讨[J].重庆医科大学学报,2013,38(7):810-812.

[8] 王鑫,刘爱香,郑贞苍,等.生长抑素联合加贝酯对老年重症急性胰腺炎患者细胞因子及肠黏膜功能的影响[J].中国中西医结合消化杂志,2015,23(8):553-555.

[9] Horibe M, Egi M, Sasaki M, et al. Continuous regional arterial infusion of protease inhibitors for treatment of severe acute pancreatitis: systematic review and meta-analysis[J]. Pancreas, 2015,44(7):1017-1023.

[10] 李梦秋,余红菊,李良海.连续性血液净化对重症急性胰腺炎患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统及炎性因子的影响[J].中国老年学杂志,2015,35(3):630-632.

[11] 谢逢春,黄彬,刘凤鸣,等.连续性血液净化治疗重症急性胰腺炎的研究[J].河北医药,2013,35(14):2161-2162.

[12] 罗金明,陈晓宇,柯欣.乌司他丁联合连续性血液净化干预治疗重症急性胰腺炎的疗效观察[J].中国中西医结合消化杂志,2013,21(5):266-268.

[13] 陈剑,陶晓根.连续性血液净化对重症急性胰腺炎免疫功能及内环境稳态的影响[J].肝胆外科杂志,2014,22(6):427-430.

[14] Du XG, Chen XM, Gan H, et al. Continuous blood purification ameliorates RhoA-mediated endothelial permeability in severe acute pancreatitis patients with lung injury[J]. Int J Artif Organs, 2011,34(4):348-356.

[15] Kim SC, Yang HR. Clinical efficacy of gabexate mesilate for acute pancreatitis in children[J]. Eur J Pediatr, 2013,172(11):1483-1490.

[16] 徐红星,顾玉青,汪意青.甲磺酸加贝酯在急性胆源性胰腺炎患者中的应用[J].中华胰腺病杂志,2016,16(1):48-49.

[17] 杜华晟,程海,腊岩,等.血液净化联合加贝酯治疗重症急性胰腺炎的临床疗效观察[J].中国当代医药,2015,22(27):33-35.

[18] 刘东莲,高丽珍,苏海龙,等.加贝酯联合血液净化治疗重症急性胰腺炎效果观察[J].人民军医,2014,57(10):1084-1086.

[19] Xiao H, Wang Y, Chen H, et al. Enhancement of ICAM-1 via the JAK2/STAT3 signaling pathway in a rat model of severe acute pancreatitis-associated lung injury[J]. Exp Ther Med, 2016,11(3):788-796.

[20] 矫树华,刘鹏亮,温艳惠.血清C反应蛋白、脂肪酶、白细胞介素1β和细胞间黏附分子1联合检测在急性胰腺炎诊断中的应用价值[J].临床肝胆病杂志,2016,32(1):131-134.

[21] Wang G, Liu Y, Zhou SF, et al. Effect of somatostatin, ulinastatin and gabexate on the treatment of severe acute pancreatitis[J]. Am J Med Sci, 2016,351(5):506.

海南省卫生计生行业科研项目(14A210207)。

吴国平(E-mail： 13307591111@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.48.029

R576

B

1002-266X(2017)48-0084-03

2017-07-22)