OSAHS合并2型糖尿病患者炎症因子与颈动脉粥样硬化关系*

黄澄澄，唐成佳，龙晓莉，凌泽毅，高红丽

(重庆医科大学附属永川医院：1.老年病科；2.肝胆外科；3.耳鼻喉-头颈外科；4.超声科 402160)

OSAHS合并2型糖尿病患者炎症因子与颈动脉粥样硬化关系*

黄澄澄1，唐成佳2，龙晓莉1，凌泽毅3，高红丽4

(重庆医科大学附属永川医院：1.老年病科；2.肝胆外科；3.耳鼻喉-头颈外科；4.超声科 402160)

目的探讨2型糖尿病(T2DM)合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者血清炎症因子水平与动脉粥样硬化的关系。方法选取T2DM患者103例，根据多导睡眠检测结果分为T2DM合并OSAHS组(OSAHS组)及单纯T2DM组(非OSAHS组)，并选取35例健康者为对照组。收集临床资料，检测血清中总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平及颈动脉超声检测颈动脉内膜中层厚度(IMT)值，并进行相关分析。结果OSAHS组患者的腰围、BMI、FPG、HbA1c、IMT值、TNF-α及hs-CRP的水平明显高于非OSAHS组，差异有统计学意义(P<0.05)；Logistic回归分析表明，IMT值与TNF-α、hs-CRP独立相关(OR=1.20、2.21，P<0.05)。结论T2DM合并OSAHS老年患者的血糖控制更差，大血管病变风险更大，可能与TNF-α及hs-CRP等炎症因子的升高密切相关。

糖尿病,2型；睡眠呼吸暂停综合征；肿瘤坏死因子α；C反应蛋白质

2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)是一种严重危害人类健康的慢性疾病，其大血管并发症是导致T2DM患者死亡和伤残的主要原因，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)与动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)有密切的关系。近年报道发现，OSAHS及T2DM患者的血管病变均与炎症因子关系密切。OSAHS合并T2DM患者中其大血管并发症患病率是否更高，与血清中炎症因子关系是否相关仍待研究。本研究以OSAHS合并T2DM患者为研究对象，探讨发生AS的危险因素，及颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness,IMT)与血清炎症因子超敏C反应蛋白(hs-CRP)与肿瘤坏死因子α(TNF-α)的关系。为T2DM合并OSAHS患者大血管病变提供预防及治疗依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 随机选取2015年6月至2016年4月本院老年内科门诊及住院的T2DM患者进行多导睡眠检测(polysomnongraphy,PSG)，确诊的OSAHS患者分入OSAHS组61例，其中男33例，女28例；不符合诊断标准的患者分入非OSAHS组42例，其中男21例，女21例；另选35例健康者作为对照组。分别记录患者性别、年龄、体质量、BMI、腰围、吸烟史、血压、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)及IMT值。T2DM诊断所有入组患者均符合2006年糖尿病的诊断标准及分型标准：出现糖尿病症状加任意时间血糖水平大于或等于11.1 mmol/L；或者FPG≥7.0 mmol/L；或者葡萄糖耐量试验(OGTT)中，餐后2 h血浆葡萄糖水平大于或等于11.1 mmol/L。排除继发性糖尿病和1型糖尿病、糖尿病急性并发症、血液系统疾病、风湿免疫疾病、恶性肿瘤病史、近期重大手术外伤史、严重心肝肾功能障碍、妊娠及哺乳妇女。患者均通过饮食、运动或口服降糖药物控制血糖，未接受过胰岛素治疗。高血压诊断标准：非同日3次测得收缩压(SBP)≥140 mm Hg或(和)舒张压(DBP)≥90 mm Hg，除外继发性高血压、严重心脑血管并发症、外周血管病、慢性阻塞性肺疾病、心房颤动、心力衰竭及肿瘤患者；另患者既往有高血压病史，在使用降压药物，无论血压是否增高，均诊断为高血压。OSAHS诊断标准：根据2003年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制订的OSAHS诊治指南(草案)的诊断标准[1]：OSAHS是指每晚7 h睡眠过程中阻塞性呼吸暂停和(或)低通气反复发作在30次以上，或睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)≥5次/h，AHI<5次/h为正常，5～14次/h为轻度异常，15～29次/h为中度异常，≥30次/h为重度异常。要求患者在监测当日未使用镇静剂、咖啡、酒及浓茶。

1.2主要试剂与仪器 hs-CRP ELISA试剂盒(美国贝克曼全自动生化分析仪)，TNF-α ELISA试剂盒(武汉博士德生物工程有限公司)，酶标仪(Thermo Scientific公司)。

1.3超声图像的观测 超声诊断仪器依次检查颈总动脉(common carotid artery,CCA)近心端、中部、远端、颈总动脉分叉处、颈内动脉、颈外动脉。尽可能检查至颈部最高点。采用矢状和横断面,观察动脉血管有无狭窄，两侧是否对称，测量IMT，连续测定3个心动周期，取平均值,并记录。

1.4标本采集 所有入选患者于第2天清晨空腹采静脉血6 mL，3 000 r/min离心(15 min)留取上层血清。送至检验科检测FGP、HbA1c、TC、TG、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(HDL)。另取静脉血1管，存放于-80 ℃冰箱中，用于ELISA检测。

1.5ELISA检测 ELISA方法检测参照试剂盒说明书进行。-80 ℃冰箱取出血清标本，室温下解冻，配置标准品，加样，37 ℃温育30 min。洗涤4～6次，加酶，37 ℃温育30 min，洗涤4～6次，加入显色剂A及B液各50 μL，37 ℃避光显色15 min，加终止液，空白孔调零，于酶标仪中405 nm波长测量各孔的吸收光(A)值，并绘制标准曲线，根据曲线方程计算各待测孔中样品浓度。

2 结 果

2.1OSAHS组及非OSAHS组一般资料的比较 OSAHS组患者的腰围、BMI、FGP、HbA1c、TNF-α、hs-CRP水平及IMT值明显高于非OSAHS组，差异有统计学意义(P<0.05)；而两组患者的性别、年龄、TC、TG水平、吸烟史、高血压比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 OSAHS组及非OSAHS组人群一般资料比较

续表1 OSAHS组及非OSAHS组人群一般资料比较

2.2颈动脉IMT值与相关危险因素的相关性分析 将IMT值分别与患者的相关危险因素进行Spearson相关性分析看出，IMT值与腰围、BMI、HbA1c、吸烟史、高血压、TNF-α及hs-CRP的水平呈正相关，相关系数r分别为0.25、0.24、 0.21、0.28、0.20、 0.38、0.40，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3颈动脉IMT值与相关危险因素的Logistic回归分析 以IMT值为因变量，性别、年龄、TC、TG、腰围、BMI、FPG、HbA1c、吸烟史、高血压、TNF-α及hs-CRP为自变量，进行多元线性Logistic回归分析，并校正年龄、性别、吸烟及高血压等因素后发现。IMT与TNF-α及hs-CRP独立相关，OR值分别为1.20、2.21，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 IMT与各个指标的Logistic回归分析

3 讨 论

OSAHS是以在睡眠中反复发生的上气道狭窄或阻塞为特征的疾病,上气道完全关闭则导致阻塞性呼吸暂停，不完全关闭则导致低通气。多项研究表明，T2DM患者的OSAHS患病率明显高于正常人群的患病率[2]，可能与糖尿病周围神经病变对呼吸相关神经肌肉造成不良影响有关[3]。本研究也得到类似结果，提示应对T2DM患者的OSAS引起足够重视。Hui等[4]发现，T2DM合并OSAHS患者存在IGL高峰延迟伴随着夜间最低脉搏血氧饱和度(LSpO2)，夜间低血氧可导致T2DM合并OSAHS患者夜间高血糖发生。本研究发现，OSAHS组腰围、BMI、FGP及HbA1c明显高于非OSAHS组，说明合并有OSAHS的T2DM患者的血糖情况明显高于未合并有OSAHS的T2DM患者，其原因可能是OSAHS通过增强交感神经活性、氧化应激和炎性反应、脂肪细胞因子水平异常及睡眠剥夺，对糖脂代谢产生影响[5-8]。

OSAHS是我国睡眠障碍中最常见的疾病，是多种心血管疾病的独立危险因素[9]，国内外研究表明OSAHS患者大血管病变风险明显增高，且与血清中炎症因子密切相关；T2DM是一种慢性、低度、亚临床性的炎症疾病。炎症在糖尿病大血管动脉粥样硬化的发生、发展及其并发症中起着重要作用。TNF-α作为一种多功能炎性因子，可诱导趋化因子表达，趋化单核细胞移行，形成吞噬细胞，吞噬胆固醇，形成泡沫细胞及脂质核心；另可减弱一氧化氮(NO)活性，损伤血管内皮功能，促进动脉粥样硬化的发生。hs-CRP是反映炎性变化过程的敏感指标，能准确判断炎性反应的严重程度。近年来发现 hs-CRP参与了 AS的发生与发展过程,是AS主要的危险因素。有学者认为长期暴露于高血糖状态，糖基化终产物增多激活巨噬细胞，诱导体内氧化应激增加，并上调IL-1、IL-6和TNF-α的合成，从而增加hs-CRP，促进AS的发生[10]。

动脉超声检测 IMT值作为预测AS最简单、快捷、有用的方法[11]，已被应用于反映颈动脉粥样硬化情况，从而预测全身大血管病变情况，本研究发现，OSAHS组IMT明显高于非OSAHS组，表明合并有OSAHS的T2DM患者的颈动脉粥样硬化程度明显高于单纯T2DM患者。另外本研究还发现，T2DM合并OSAHS患者的血清中TNF-α及hs-CRP的水平较单纯T2DM患者更高，与Hui等[12]研究结果一致。本研究将IMT与患者的相关危险因素进行相关性分析发现，IMT值与腰围、BMI、HbA1c、TNF-α及hs-CRP的水平呈正相关，再进一步行多因素Logistic回归分析发现，IMT值的独立危险因素是TNF-α及hs-CRP，TNF-α及hs-CRP等血清炎症因子异常表达可能是加速T2DM合并OSAHS患者AS进展。

综上所述，T2DM合并OSAHS患者的血糖控制更差，大血管病变风险更大，可能与TNF-α及hs-CRP等炎症因子的升高密切相关，但本研究为单中心小样本研究，尚需进行多中心、大样本研究。

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RelationshipbetweeninflammatoryfactorsandcarotidatherosclerosisinOSAHSpatientswithtype2diabetesmellitus*

HuangChengcheng1,TangChengjia2,LongXiaoli1,LingZeyi3,Gaohongli4

(1.DepartmentofGeriatrics;2.DepartmentofHepatobiliarySurgery;3.ENT-HeadandNeckSurgery;4.DepartmentofUltrasound,theAffiliatedYongchuanHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing402160,China)

ObjectiveTo investigate the relationship between serum inflammatory cytokines and atherosclerosis in type 2 diabetic patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS).MethodsOne hundred and three patients with type 2 diabetes were divided into OSAHS group (OSAHS group) and type 2 diabetes mellitus group (non-OSAHS group) according to the results of polysomnography(PSG),and 35 healthy subjects were selected as control group.Serum levels of total cholesterol,triglyceride,fasting plasma glucose(FPG),glycosylated hemoglobin(HbA1c),tumor necrosis factor-α(TNF-α),high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and carotid intima-media thickness (IMT) were measured,and their relationship with OSAHS were analyzed.ResultsThe waist circumference,BMI,FPG,HbA1c,IMT,TNF-α and CRP in OSAHS group were significantly higher than those in non-OSAHS group (P<0.05).Logistic regression analysis showed that,IMT was independently associated with TNF-α and hs-CRP.ConclusionPatients of T2DM with OSAHS have poor blood glucose control and higher incidence of atherosclerosis.High levels of TNF-α and hs-CRP may be involved in the formation of atherosclerosis and plaque occurrence and development.

diabetes mellitus,type 2;sleep apnea syndromes;tumor necrosis factor-alpha;C-reactive protein

重庆医科大学附属永川医院院级课题(yjlcx201541)。

黄澄澄(1986-)，住院医师，硕士，主要从事消化系统疾病研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.34.017

R743.3

A

1671-8348(2017)34-4807-03

2017-08-02

2017-09-07)