生物钟与人类健康

吕宏尧　陈盛斌　张二荃

摘 要：生物钟又称生理钟，是生物体生命活动的内在节律性，地球上大多数生物存在内源性的昼夜节律生物钟。生物钟节律变化，调控着人类的许多生理行为或病理发生过程，可通过人为调控生物钟来预防疾病、治疗疾病，改善人类生存质量。

关键词：生物钟；生物节律；生物钟基因；人类健康

中图分类号：R161 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2017）22-0212-01

1 概述

生物钟是生物体内的一种无形的“时钟”，是生物体生命活动的内在节律性，它由生物体内的时间结构序所决定。生物钟节律变化，调控着人类的许多生理行为或病理发生过程。通过调控人体生物钟，可以克服时差引起的疲劳，改变睡眠与觉醒周期，预防部分代谢和肿瘤相关疾病。认识和研究生物钟，在医学和人类健康领域有着重要的意义。

2 生物钟的解剖学基础与生理功能

颅内下丘脑和松果体是与生物钟息息相关的解剖结构，自主调控生物钟的周期节律。地球上的所有动物具备的“生物钟”生理机制，从白天到夜晚的一个24小时循环节律，就是一个光-暗的周期，与地球自转一周吻合。生物钟是受大脑的下丘脑”视交叉上核”（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）控制的，是哺乳动物最重要的昼夜节律起搏器，调整着哺乳动物一系列生理行为和活动，人类有昼夜节律的睡眠，清醒和饮食行为都归因于其调控作用。松果体是人体“生物钟”的调控中心，通过眼睛对外界光照变化的反应来调节睡眠活动。褪黑激素（Melatonine，MT）是由松果体分泌的重要激素之一，其分泌受光照和黑暗的调节，因此，昼夜周期中光照与黑暗的周期性交替就会引起褪黑激素的分泌量相应地出现昼夜周期性变化。褪黑激素在血浆中的浓度白昼降低，夜晚升高。松果体通过褪黑激素的这种昼夜分泌周期，向中枢神经系统发放“时间信号”，转而引发若干与时间或年龄有关的“生物钟”现象，成为当前生物钟研究的前沿科学问题。

越来越多证据表明：哺乳动物生物钟参与调控很多重要的生理过程，如睡眠、觉醒、进食、体温、激素分泌和代谢等。现代流行病学调查显示睡眠节律的破坏与肥胖、糖尿病、心血管疾病以及某些肿瘤的发生密切相关。现代社会随着生活节奏加快，某些工作性质的需要（如倒班的医务人员、边海防战士、武警和保安，以及洲际航班的空乘人员等），有些人在夜间的活动增加，昼夜活动节律改变频繁；国际交通运输业的大发展和对外交流的日益频繁，“地球村”的出现，使人类的长途旅行逐渐增多，随之相关的时差变化在一定程度上改变着我们的生物钟节律，造成旅行者精神疲乏、注意力不集中等现象；一些重要的国际赛事，参赛者远征异国，也会因为生物钟节律的变化出现临场发挥不佳现象，因此教练和队医会安排参赛队员提前一周到达比赛地点，调准生物钟节律，适应环境，以利发挥最佳成绩。有鉴于此，我们需要对昼夜节律生物钟核心分子的结构和功能进行深入研究，通过调控内在生物钟节律使其能与周围环境相一致，提高我们的生活、工作质量和健康状况。

3 生物钟与人类疾病

颅脑损伤是神经外科的一类重要疾病，患者受伤的严重程度和受伤脑組织不同区域会出现不同的临床表现。有些患者受伤部位位于额叶深面，特别是下丘脑区域的脑挫裂伤，患者在脑伤急性和亚急性期出现睡眠倒置现象，白天睡觉而晚间精神状况好，出现明显生物钟节律颠倒现象，甚至出现严重的睡眠障碍和睡眠剥夺现象。科学家们试图发现某些生物钟在下丘脑损伤后睡眠倒置和剥夺现象的作用和具体作用机理。研究表明：创伤性颅脑损伤对睡眠具有重要影响，会明显延长白天睡眠时间（达1.5年之久），是导致外伤后期患者白天意外高发的主要因素，也明显降低了患者的生存质量。在高等动物的脑干至基底节前脑的神经投射通路中，具有促睡眠神经元和促醒神经元，两者构成环路，当出现颅脑损伤累及上述结构时，会出现昼夜节律异常和机体内环境紊乱，包括情感障碍、失眠（或白天睡眠增多）、睡眠剥夺、精力不集中，甚至精神异常。

目前代谢相关疾病多种多样，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、肝硬化，甚至一些恶性肿瘤。人类的很多代谢过程表现出昼夜节律的变化，如血液中的葡萄糖、胰岛素、瘦素等水平都存在24小时的节律变化。人类全基因组关联分析揭示了生物钟基因与空腹血糖浓度、空腹血胰岛素水平、肥胖和代谢综合征之间的联系。该结果显示：生物钟相关基因CLOCK的核苷酸多态性与高血压、肥胖、代谢综合征相关，还与血浆中瘦素浓度、饮食行为改变、睡眠时间减少相关，进而导致总的能量摄入增加及通过控制饮食减肥的效果下降。其它的一些生物钟基因如BMAL1、PER2、PER3等与Ⅱ型糖尿病、高血压、肥胖，甚至肿瘤等疾病密切相关。

一项流行病学调查研究最早发现昼夜节律改变会导致肿瘤高发：倒班工作者的肿瘤发生率明显高于普通人群。此后，研究者们证实：生物钟变化会导致乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌和肾癌等高发，具体作用机理可能是生物钟相关基因CLOCK，PEROID等基因的表达、表观遗传因素影响细胞周期和细胞代谢，影响细胞增殖，从而导致肿瘤细胞无控制性生长所致。流行病资料发现：倒班工作者的睡眠障碍、心血管疾病、代谢相关疾病（如糖尿病、肥胖等）和乳腺癌都比正常人群高发；其原因可能是生物钟节律紊乱对生殖系统有不良影响，持续夜间光照会导致女性月经周期延长，导致乳腺癌发生率高于正常昼夜光暗交替的女性人群；实验室研究发现：持续夜间光照会明显增加啮齿类动物恶性肿瘤的发生，增强啮齿类动物化学致癌剂的性能和缩短新生肿瘤的成瘤时间。有观察发现：女性盲人的乳腺癌发病率较正常人群低36%；给予啮齿类动物预防性使用褪黑激素，可以降低致癌剂导致恶性肿瘤的发生率。上述结果提示：倒班所致生物钟节律紊乱可能对人类是一种致癌因素，推荐夜间光污染人群使用褪黑激素预防和降低肿瘤发生率。

4 生物钟研究展望

既然生物钟节律参与调控人类的多样生理和病理过程，那能否通过人为调控生物钟来预防疾病、治疗疾病，改善人类生存质量呢？从生理角度来看：长途旅行所导致的时差改变可以通过新型药物消除其引起的困倦和精力不集中；有一些疾病与昼夜节律关系密切，特别是血压变化昼夜存在较大差距，我们可以监测血压变化规律，不同时间点给予降压药物治疗，能起到更好的血压控制疗效，因此诞生了“时辰药理学”。肿瘤发生发展与昼夜节律的关系不断明确，人们可以通过减少倒班时间和次数、使用褪黑激素等方法预防和减少某些肿瘤的发生与进展，例如乳腺癌和结肠癌等；在肿瘤治疗领域，多种肿瘤（例如乳腺癌和转移性肠癌等）的药物疗效和毒副作用与给药时间存在明显的关系，依据昼夜节律生物钟制定的用药策略可以提高化疗药物疗效并降低毒副作用的发生。

随着科学家对生物钟认识的深化，生物钟在人类生理和病理状态下的作用机理不断解析，根据生物钟的功能和调控机制，可通过调控内在生物钟节律使其能与周围生活、工作环境相一致，改善我们的生活质量，预防和治疗相关疾病，提高人类健康水平。

编者按：在本文被修改接收的编辑出版之际，瑞典皇家科学院宣布2017年的诺贝尔生理学或医学奖授予杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什、迈克尔·杨三位科学家，以表彰他们在控制昼夜节律的分子机制方面的发现。编辑部同仁对此感到非常高兴，对三位科学家和我国同在生物钟研究领域的做出贡献的科研工作者表示祝贺！人体生物钟调控与我们人类的健康息息相关，我们要遵循客观规律，按时起居和合理作息时间，更需要加强这一生命固有现象相关的科学基础和医学应用研究，造福大众。

参考文献

[1]郭金虎，徐璎，张二荃，王晗，何群，殷文璇，冯雪莲，杜生明.生物钟研究进展及重要前沿科学问题[J].中国科学基金，2014，3：179-186.

[2]徐军，童建.生物钟基因研究进展[J].生命化学与生物物理进展，2001，28（2）：181-183.