CADASIL的临床、影像学特征及其诊断策略(附2例报道)

黄旌 冯朝晖 艾妮 王托弟

CADASIL的临床、影像学特征及其诊断策略(附2例报道)

黄旌 冯朝晖 艾妮 王托弟

目的探讨常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)的临床表现及影像学特征和确诊的要素。方法系统回顾分析经皮肤及肌肉活检或基因检测确诊的2例CADASIL的临床及影像学资料。结果例1临床表现为进行性记忆障碍，例2临床表现为脑缺血性卒中样发作，2例均无通常的脑血管疾病的危险因素，脑MRI T2W及FLAIR序列均显示两侧脑室周围及深部脑白质、外囊及前颞区对称性分布的高信号，例1皮肤活检发现在血管壁平滑肌细胞基膜层有嗜锇颗粒 (GOM)沉积；例2基因检测显示Notch3基因外显因子4，c.544C>T位点突变。结论如若患者具有进行性认知损害、反复缺血性脑卒中样发作等临床表现，且无通常的脑血管病的危险因素，磁共振检查显示两侧脑白质对称性异常信号时，应考虑CADASIL的可能，此时进行皮肤或肌肉活检及/或基因检测有助确诊。

CADASIL 磁共振成像 白质脑病 基因诊断

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infacts and leukoencphalopathy，CADASIL)是由于Notch3基因突变所致的非动脉硬化性小动脉疾病，临床比较少见，易与脑梗死、Binswanger病及多发性硬化等脑脱髓鞘疾病相混淆。本研究现将本科所诊治的并分别经皮肤肌肉活检及基因检测确诊的各1例报道如下，并复习文献及提出CADASIL诊断策略程序。

1 临床资料

病例1 女，51岁，因进行性记忆力减退1年于2009年10月26日入院。1年前开始有记忆力减退，做事容易遗忘，伴有头昏，当时检查头颅MRI发现脑白质广泛脱髓鞘样改变及右半卵圆中心多发性腔隙性梗死；近1月来症状较明显加重，买菜时要先将菜名记在本子上再出去买，进房间前想着要取什么东西，但进到房间又忘记了，下午记不起早饭吃的什么，乘公交车易坐过站等。既往无烟酒嗜好，亦无高血压病、糖尿病、高脂血症及心脏病等疾病。父母均因脑血管病早年去世。同胞一兄一妹均有类似症状，兄因反复脑缺血发作已卧床不起，头颅磁共振检查均有与患者相似的征象。

检查：血压、呼吸、脉搏正常，心、肺、腹部未见异常。神经系统检查：定向力、计算力、理解力粗测正常，近事记忆力明显减退，脑神经未见异常，四肢无局限体征。血、大小便常规、肝肾功能、血糖、血脂、电解质、肌酶正常，人类免疫缺陷病毒、梅毒等相关检查均阴性。心电图正常。颈部血管彩色超声检查未见异常。

头颅磁共振检查：MRI T2W及FLAIR序列示两侧侧脑室周围、半卵圆中心、外囊、内囊、胼胝体及颞极白质呈广泛的斑点状、斑片状长T1、T2信号影，两侧侧脑室旁放射冠及半卵圆中心处有多数小的腔隙状信号异常(图1)。MRA未见异常。

皮肤、肌肉活检：取右小腿中段皮肤及腓肠肌活检，送第四军医大学病理教研室行电镜及光镜检查，示皮肤及肌肉小动脉平滑肌细胞肌膜层有多数嗜锇颗粒(GOM)沉积(图1)。

经改善脑循环，阿米三嗪萝巴新、茴拉西坦等治疗1周后症状无明显改善而自动出院。

病例2 女，37岁，独生，因言语含混、口角歪斜1 d于2015年8月19日入院。既往无高血压病、糖尿病、高脂血症、心脏病及头痛发作等病史，无烟酒嗜好，未婚未育，父亲因脑梗死于1年前去世，母亲有高血压病史。

检查：血压121/80 mmHg，呼吸、脉博正常。心、肺、腹部未见异常。神经系统检查：意识清楚，言语稍含混，理解力、记忆力、计算力、定向力正常，眼底正常，双额纹对称，闭目有力，左鼻唇沟浅，示齿时口角向右歪斜，味觉正常，余颅神经正常。肝功能、肾功能、血脂、血糖、同型半胱氨酸、甲状腺功能、TCD发泡试验、心脏及颈部血管彩超正常，心电图Ⅱ、Ⅲ、avf T波低平。

头颅MRI：两侧半卵圆中心、侧脑室旁、前颞叶、右外囊及内囊前支呈斑点状、斑片状或条状长T1、T2信号影；DWI示右侧侧脑室旁可见片状弥散受限高信号影(图2)。MRA右侧大脑前动脉起始于左侧大脑前A1段，两侧后交通支开放。

基因检测(外周血)：检测到Notch3基因外显子4突变，位点c.544C>T(图2)。

图1 女51岁。A-E为MRIT2FLAIR序列,A示前颞极(箭头)、B示两侧外囊(箭头)、C示胼胝体(箭头)及内囊前支(无尾箭头)高信号,D,E示两侧脑室旁及半卵圆中心高信号及小腔隙性梗死灶(箭头);E为皮肤肌肉活检示小动脉平滑肌细胞膜层的噬锇颗粒(GOM,箭头所示)(×15K)

诊断为CADASIL，给予阿斯匹林、奥扎格雷钠抗血小板聚集、血塞通等改善循环及依达拉奉等治疗21 d，症状好转出院。

2 讨 论

CADASIL是一定位于19p12的Notch3基因突变相关的显性遗传性脑动脉病，较为少见，易误诊、漏诊，但其临床表现和影像学有突出的特征，据此特点若能考虑到本病，再作皮肤、肌肉活检及/或基因检测，予以确诊。本研究中例1是据其中年发病，进行性认知功能减退，无明确的脑血管病高危因素，有阳性家族史及脑MRI的典型表现，而行皮肤、肌肉活检获得确诊；例2，青年患者，突发小卒中样发作，脑磁共振有CADASIL样典型征象，而行基因检测获确诊。为了进一步提高对该病的认识，特对相关的一些文献作一重点回顾。

临床表现：常中青年起病，多无高血压病、糖尿病、高脂血症等脑血管病的危险因素，常有阳性家族史；临床上以缺血性小卒中样发作、进行性认知功能障碍等为主要表现。在欧美国家的人群中本病伴有先兆偏头痛发作的发病率比较高，可高至14%～72%[1]，而在亚洲患病的人群中不足5%[2-3]。我国王朝霞等统计了中国大陆33个家系，偏头痛发生率为5%[4]，而中国台湾报道95个家庭112例中仅2.5%[5]。此外，亦有表现为急性可逆性意识障碍、眩晕、抑郁、焦虑、妄想、精神分裂症样症状者等，6%～10%患者可出现癫痫发作[6-8]。

影像学特征：磁共振是诊断CADASIL的重要依据，在临床症状出现前即可有改变，其主要表现有如下特点：(1)脑白质改变。在侧脑室周围、半卵圆中心的皮质下白质T2W及FLAIR序列呈现明显高信号，外囊、前颞极及胼胝体是好发部位。O’Sullivan等[9]认为CADASIL患者双侧颞叶前部出现长T2信号具有很高的敏感性和特异性(O’Sullivan征)。Markus等[10]及Stojanov等[11]也认为前颞叶受累较外囊受累更具特征性和敏感，且是与其他小血管疾病进行鉴别的特殊指标。本组2例MRI在T2W及FLAIR序列均呈现O’Sullivan征及外囊信号异常。但Ando等[12]报道1例急性两侧多发性皮质下梗死、经皮肤活检和基因检测证实为CADASIL的病例在头颅MRI上两前颞叶及外囊均无此特征性改变。李伟等[13]报道的11例中仅6例(54.55%)颞极受累。胡颖等[14]用磁共振波谱(MRS)检查发现脑白质高信号区NAA下降，Lac峰可见。此外，晚近Mascalchi等[15]用磁共振弥散张量成像(DTI)研究发现，CADASIL的脑损害伴有大脑半球内、大脑半球间、丘脑与皮质及大脑与小脑间联系的广泛微结构的改变，并认为该改变的严重性与T2的高信号延长相关；(2)多发性腔隙性脑梗死[11,16]。在颞、顶叶和额叶白质、内囊、外囊、基底节、丘脑和脑干(桥脑为多)等部位多见，呈长T1、长T2点状或结节状异常信号。出现在外囊及胼胝体等特殊部位的脑梗死有一定的特征性，有别于长期高血压所致的小梗死灶多位于侧脑室周围，此亦有助于提示诊断的价值；(3)脑微出血。用MRI梯度回波序列可以发现脑微小出血，其直径在10 mm以下，多见于皮质、皮质下区、白质、丘脑和脑干，有研究报道CADASIL的发生率为31%～69%[11]，而大的出血灶可能多与抗凝和抗血小板聚集治疗或同时合并高血压病有关[17]。

病理学特征：小动脉病变是本病的主要致病机制，常见于脑白质、基底节及丘脑等脑动脉深穿支部位的广泛病变。在电镜下小动脉及毛细血管基底层的血管平滑肌细胞基膜凹陷处可见到嗜锇颗粒样物质(granualar osmiophilic material，GOM)沉积，此乃本病的特征性改变，是诊断CADASIL的重要依据[18]，本组例1皮肤活检电镜下清楚可见GOM而获确诊。通常脑组织活检不易实施，所幸的是在皮肤、肌肉和周围神经组织中的小动脉及毛细血管平滑肌细胞膜上同样有GOM的沉积。有研究报道GOM对CADASIL诊断的特异性为100%，敏感性为45%～96%，所以其结果阴性并不能排除本病[10，19]，此时应进行Notch3基因检测，以助临床做出更精确的诊断。

基因检测：CADASIL是由Notch3基因突变所致，目前文献报道Notch3基因中有150多种突变与其相关。Notch3有33个外显子，但其基因突变多发生在第3、4外显子上，尤以外显子4为多[10 ]。我国Wang等[4]报道了中国大陆33个家系中85%突变位于第4、3号外显子上。因此，当其出现阴性时还需要进行其他外显子的基因检测，才能进一步明确诊断。本研究例2基因突变位于外显子4，突变位点位于c.544C>T，符合CADASIL的基因突变特征。

诊断与诊断策略[10,18-21]：CADASIL的诊断主要依据在临床上表现为中年起病、反复脑缺血性小卒中样发作、进行性认知功能障碍、伴有先兆的偏头痛发作等病史，而又多无高血压病、糖尿病、高脂血症等脑血管病危险因素而有阳性家族史者；磁共振检查示大脑白质对称性高信号灶，并累及颞极、外囊及胼胝体，伴有腔隙性脑梗死者，首应疑为CADASIL。其确诊的金标准为病理学检查发现小动脉及毛细血管基底层的血管平滑肌细胞表面有GOM沉积及/或基因检测有Notch3基因突变。当临床及影像学表现疑为CADASIL时，可首先进行皮肤及/或肌肉活检，若未检测到GOM时，再考虑作Notch3基因检测，根据Wang等[4]的研究其顺序应首选基因4、3外显子，当其出现阴性时还需要进行其他基因外显子的检查。之所以先行皮肤肌肉活检，阴性结果时再作基因检测，是因为皮肤活检进行电镜检查需时较短、价廉，其不足之处在于有创，而基因检测则相反，虽为无创，且仅需抽取外周血即可实施检测，但可能需要对多个基因外显子进行检测，需时长、价高，为此本研究根据有关文献提出如图3所示的诊断策略流程供参考。

鉴别诊断：在诊断中还应与线粒体脑肌病中的MELAS型、Biswanger病、CARASIL(常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病)、多发性硬化等[22-24]相鉴别。

图3 CADASIL诊断策略流程图

治疗：对于CADASIL此类神经系统单基因遗传性疾病，当前尚无根治方法，主要采用针对脑卒中发作、进行性痴呆、精神障碍及偏头痛等进行支持对症疗法。对反复脑卒中发作可使用阿斯匹林、西洛他唑等[25]抗凝抗聚集药物以干预缺血性脑卒中的发生和发展。但对此有持否定的看法者，认为这些药物有增加颅内出血的风险，如若本病患者本身就存在脑内微出血灶，形成大出血灶的风险就更高。对于有认知功能障碍者可给予多奈哌齐等胆碱类药物，有偏头痛发作者可选乙酰唑胺、维拉帕米等对症处理及心理支持和康复治疗。

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Clinical、imagingfeaturesanddiagnosisstrategiesinCADASIL:Twocasesreport

HuangJing，FengZhaohui，AiNi，etal.

DepartmentofNeurology,theHuashanCenterHospitalofXi’an,Xi’an710043

ObjectiveTo investigate clinical manifestations，Imaging features and definite diagnostic strategies on CADASIL.MethodsThe clinical and imaging data of two patients diagnosed by skin biopsy or genetic testing as CADASIL were retrospectively analyzed.ResultsCase 1 clinical manifestation showed progressive memory decline,case 2 showed ischemic stroke-like episodes.Both case 1 and case 2 have without conventional risk factors for brain vascular diseases.Brain MRI T2W and FLAIR sequences showed that the bilateral symmetric distributions in the periventricular and deep white matter hyperintencities,consist of the anterior temporal lobes and external capsules.Case 1 skin and muscle biopsy revealsed granular osmiophilic material (GOM) in the basal layer of smooth muscle cells; case 2,genetic testing showed c.544C>T mutation in exon 4 of Notch 3 gene.ConclusionIf there were the progressively cognitive impairment and/or recurrent ischemic stroke-like episoder ,without the common risk factors of cerebrovascular disease in the patient,brain MRI showed the symmetric abnormal hyperintencities in the white matter,the doctor should think that the patient may suffered from CADASIL,the skin or muscle biopsy and/or genetic testing will be able to confirm the diagnosis.

CADASIL Magnetic resonance imagine(MRI) Leukoencephalopathy Gene diagnosis

R742

A

1007-0478(2017)06-0519-05

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.010

710043 西安市华山中心医院神经内科

(2017-02-06收稿)