阿莫西林克拉维酸钾片剂的关键质量属性与控制

吴宁

摘 要：阿莫西林克拉维酸钾片剂关键质量属性的有效落实，一方面能够为相关药品制备工作提供更加全面的质量保障前提，由此增强药品生产的可控性；另一方面能够凭借药品质量影响因素，制定更完善的药品产业链条，由此提升药品生产质量水准，以便为药品服用患者提供更全面的质量保障。所以，本文将着重对片接关键质量属性因素进行着重分析，以便为药品产业提供新的发展思路。

关键词：阿莫西林克拉维酸钾；片剂制备；关键属性；质量控制

1 阿莫西林克拉维酸钾片剂关键质量属性探讨的必要性

我国药品安全管理体制随经济发展越发完善，传统的药品片剂制备技术早已无法满足现阶段市场药品市场需求，特别是药品质量管控这一方面，更需要完善的管理措施与制备流程，才能确保药品生产水准能够贴合药品经济市场可持续发展的需求。期间，基于阿莫西林克拉维酸钾片剂药品的临床特性和以往的制备资料可知，此类药品生产质量水平的提升，需要从工艺路线、原辅料属性与工艺参数等多方面分析，才能为后续药品服用质量提供保障。

2 实验材料与方法

2.1 仪器与样品材料

实验仪器：真空烘箱、热重分析仪、射线衍射仪、元素分析软件、高效液相色谱仪、网络工作站、水分活度仪、统计学软件。

实验药品：阿莫西林三水合物原料、阿莫西林克拉维酸钾片剂、阿莫西林对照品、克拉维酸钾对照品、阿莫西林噻唑酸对照品、2'，5'-二酮哌嗪-2阿莫西林对照品、2'，5'-二酮哌嗪-2阿莫西林对照品、阿莫西林闭环二聚体对照品和阿莫西林闭环三聚体对照品；色谱纯为乙腈与磷酸二氢钾。

2.2 药品色谱条件

色谱柱：C18（4.6mm×250mm，5μm）；流动相：流动相A：0.01mol·L-1KH2PO4（用2mol·L-1NaOH调节pH至6.0），流动相B：0.01mol·L-1KH2PO4-CH3CN（20∶80）；流速：1.0mL·min-1；检测器：紫外PDA；检测波长：230nm；柱温：30℃；进样器温度：4℃；进样体积：20μL；梯度洗脱[0min（98%A～2%B）；20min（70%A～30%B）；22min（98%A～2%B）；32min（98%A～2%B）]。

2.3 杂质的确认方法

采用柱切换HPLCMS方法，色谱柱为C18（150mm×4.6mm，5μm）；切换阀：六通阀A和B；切换用定量环体积：500μL；流动相：C相：含有0.5%甲酸的水溶液；D相：乙腈？0.5%甲酸溶液（90∶10）；梯度洗脱[0min（100%C～0%B）；5.5min（100%C～0%D）；25min（0%C～100%D）；30min（0%C～100%D）]。

（1）真空干燥法。根据阿莫西林克拉维酸钾药品特性，可将阿莫西林三水合物原料置于真空烘箱中，将温度设为30℃，由此确保在恒温环境中使药品中含有水分不断蒸发，以保持药品的干燥性。期间，药品需在不同时间点进行规律性取样，由此测定散失的重量，直至数据趋于恒重，且不同含水量的药物具备对应样品，才能更细致的判别阿莫西林克拉维酸钾片剂的质量。（2）热重分析法。在确定阿莫西林克拉维酸钾片剂中结晶水的含量与质量同时，需要以5℃/min逐步升温至60℃，确保对期间结晶水蒸发速率能有效记录，同时能细致判别热重结晶水的灵敏度，以便判定片剂的稳定性能。（3）水活度方法。在测定水活度之前，必须对检测仪器的标准数值进行校对，而后再取出定量药品，将其置于水活度分析盒中，将盒敞口至仪器样品仓中，待防止20min左右，再对已经反映平衡的药品材料进行测定，确保每种样品均测定5次，取实验平均值。

3 实验结果与讨论

3.1 杂质谱分析

采用杂质对照品结合二维色谱-质谱分析和文献结果对诸杂质峰的结构进行归属。杂质峰1为α苯甘氨酸；杂质峰2和杂质峰3均为阿莫西林噻唑酸同分异构体。杂质2为S构型，杂质3为R构型。杂质峰5经过二维色谱分离，发现其为含2个杂质的共流出峰，分别称杂质5a和5b；杂质5a为α苯甘氨酸和阿莫西林游离氨基发生亲核取代反应，形成的副产物，杂质5b为阿莫西林噻唑酸受热脱羧形成的5S-阿莫西林脱羧青霉噻唑酸。杂质峰6也为含杂质6a和杂质6b的共出峰；杂质6a为阿莫西林开环二聚体，杂质6b为阿莫西林二聚体的脱羧产物。杂质7为2'，5'-二酮哌嗪-2R-阿莫西林。杂质8为5R-阿莫西林脱羧青霉噻唑酸。杂质10为阿莫西林闭环二聚体；杂质11为阿莫西林闭环三聚体。杂质峰4、9、12和13的结构也与阿莫西林有关，但目前无法准确归属；其中杂质9和杂质13在样品的诸加速降解试验中均不增加，提示其为来自原料的工艺杂质。

3.2 片剂关键质量属性分析

以杂质谱为指针，分析阿莫西林克拉维酸钾片的关键质量属性。大部分样品的杂质谱相似，阿莫西林闭环二聚体的标准偏差最大，说明其在各企业样品中的含量差异最大。以13个杂质为指针，采用聚类方法对152批片剂进行分析，全部样品可分成5类：其中第Ⅴ类样品中诸杂质的含量均较低，代表了理想的情况；第Ⅳ类样品中除杂质10的含量较高外，杂质9、13的含量也相对较高，由于杂质9和13为工艺杂质，提示该类产品中使用的阿莫西林原料含杂质较多，而阿莫西林噻唑酸和阿莫西林脱羧青霉噻唑酸含量较高，提示工艺过程中伴随阿莫西林水解并受热脱羧情况；第Ⅲ类样品中除杂质10的含量较高外，杂质3、8、9含量相对较高，同样提示阿莫西林原料质量不好，且工艺过程中伴随有阿莫西林水解和受热脱羧情况；第Ⅱ类样品中只有杂质10含量较高；第Ⅰ类样品中杂质10和杂质6含量相对较高，即后两类样品中二聚体的含量均较高。上述结果揭示，生产过程中首先要防止阿莫西林的聚合，其次是抑制阿莫西林的水解。

3.3 药品质量控制关键点

阿莫西林克拉维酸钾片剂生产期间，通常需对辅料进行精细化处理，确保称量后能够充分且均匀的混合，再将混合粉末以干法制粒，期间需保持适宜的温度与湿度环境，对药品进行筛选整粒，才能更好的是颗粒与辅料进行混合，并进一步将其压片，采取专业密封的包装将其保管，才能进一步销往药品市场。根据以往药品制备方案可知，阿莫西林三水混合物最稳定的形态为晶体形态，而片剂中的药品目标便是将其制备成三水混合物，但从实际制备结果来看，此措施会是样品失水率极大增加，且药品闭环二聚体含量也会逐渐增加，而药品中杂质含量并不会因此受到影响。但若是出现受潮等情况，则会导致片剂晶体结构发生变化，如此更促进了闭环二聚体杂质的产生，使药品自身衍生出更难以处理的杂质，更会影响整体药品质量的制备水准。

另外，吸附在片剂表面的水分更易参与到药物降解的反应中。自由水在药品制备过程中属于流动相，从阿莫西林克拉维酸钾片剂制备流程与颗粒稳定性角度来看，能够极大影响药品物理性，使部分药性融于水分子内，如此便改变了片剂在试验中的讲解速率，是药品制备的质量水准整体下滑。

4 结束语

阿莫西林克拉维酸钾片剂生产中有效落实关键质量属性理念，不但能够为药品制备工艺提供更加完善的技术措施，增强药品生产的可控性，同时更能提供完善的技术保障措施，提升整体药品生产质量，由此真正巩固药品企业在经济市场环境中的地位。故而，在论述阿莫西林克拉维酸钾片剂的关键质量属性与控制期间，必须明确药品影响因素，并提供有效且可控的完善措施，才能为后续药品产业的發展提供延续性保障。

参考文献

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