卵巢癌相关lncRNA及其与microRNA相互作用

苏荟文，马玲

（蚌埠医学院第一附属医院肿瘤妇科，蚌埠 233004）

卵巢癌相关lncRNA及其与microRNA相互作用

苏荟文，马玲*

（蚌埠医学院第一附属医院肿瘤妇科，蚌埠 233004）

卵巢癌是妇科恶性肿瘤的首要致死原因。因为卵巢癌发生、发展无明显症状，常常诊断时已处在难治愈的晚期阶段，而卵巢癌普遍反复产生的耐药性及病程中易复发转移，使得治疗效果往往很差，更敏感和更高效的诊断方法和治疗生物靶点有待被发现。近年来，长链非编码RNA（lncRNAs）成为肿瘤学领域的研究热点，在多种人类恶性肿瘤中显示出其可作为诊断和治疗的新兴生物标志物的潜力。本文着眼于近年来一些与卵巢癌相关的lncRNA的研究，并分析这些lncRNA在卵巢癌发生和发展中扮演的角色，及其与相关microRNA在卵巢癌进程中相互作用的情况，对相关研究进展作一综述。

卵巢癌；长链非编码RNA；微小RNA；肿瘤发生；肿瘤发展，生物标志物

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最凶险的疾病之一，发病率和死亡率均位居前列。2012年，全球共有238,700例新病例和151,900例死亡病例[1]。很多病例发现时已经处在广泛转移的晚期，半数患者在16个月内复发，5年总体生存率在50%以下[2]。由于卵巢癌的顽固耐药使得传统治疗方法的效果十分有限，对疾病进展的分子机制也缺乏了解，关于卵巢癌的基础研究依然较为滞后。因此，卵巢肿瘤的发生机制、早期诊断、长效控制以及相关的临床研究还有待进一步深入。

1 lncRNA概述

长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是近年来肿瘤学研究的热点之一，它是由200到10万个核苷酸（nucleotide，nt）组成的非编码RNA（non-coding RNA），可将lncRNA定义为“可用初级或剪接转录产物形式执行功能的RNA 分子，且不属于任何已知的小RNA（如miRNA）或结构RNA（如tRNA、rRNA）”[3]。lncRNA的生理、病理作用，尤其是与肿瘤的关系已经越来越受重视[4]。lncRNA参与了多种生物学活动，如基因转录、物质合成、细胞凋亡等，涉及的作用模式各不相同[5]。Matthieu M等人对相关研究的总结发现lncRNA的主要有3种作用模式[6]：①在转录、翻译等多水平调控基因和蛋白表达；②作为内源性竞争性RNA（ceRNA）影响某些RNA功能(分子阻断剂)；③作为某些功能性miRNA的前体（precursor）。通过这些途径，lncRNA发挥多种生物学功能，如基因印记、染色质重塑、细胞周期调控、剪接调控、mRNA 降解和翻译调控等[7]。

2 与卵巢癌相关的lncRNAs

现今发现的lncRNA种类很多，只有少数被证实与卵巢癌的生物学功能相关。我们根据文献，汇总了卵巢癌研究相关的lncRNA以及它们的基本信息，发现它们的表达量和功能角色各有不同（表1）。

2.1 在卵巢癌中表达上调的lncRNAs

H19：H19是一个与基因印迹相关的lncRNA，其基因位点位于胰岛素样生长因子2(Insulin-like growth factor 2，IGF2) 基因，是该印迹基因的产物。H19的表达在正常情况下主要局限在胚胎组织和成人肌肉组织中[8]，主要影响胚胎发育[9]。正常表达的lncRNA H19具有抑癌功能，IGF2 印记基因的突变导致H19 高表达。研究发现，在卵巢肿瘤、结肠肿瘤、前列腺癌等肿瘤中存在异常的IGF2 /H19 位点[4]。另外，包括卵巢癌在内的多种恶性肿瘤中H19的表达上调[10]。大量研究显示H19是肿瘤发生的关键[11]，提示我们H19的异常表达可能在卵巢癌发生发展中发挥着重要作用。

Zhu等人[12]的实验发现，H19在卵巢癌组织和细胞中均呈现高表达，而沉默H19则可抑制卵巢癌细胞增殖并诱导其凋亡。另外，Zheng等人[13]的实验发现，人卵巢癌A2780耐药细胞株H19的表达量升高，而且在高级别浆液性卵巢癌中，高表达的H19通过促进谷胱甘肽的代谢来促进卵巢癌细胞的铂类耐药。最近，Medrzycki等[14]的研究显示，组蛋白H1.3可以抑制H19的表达以及卵巢癌细胞的增殖。在人卵巢癌OVCAR3细胞中，H1.3的高表达可以降低细胞生长率和集落形成，并抑制H19的表达，而敲低H1.3则有相反作用。

HOTAIR：全称为HOX基因转录的反义RNA（HOX transcription antisense RNA），是第一个被发现具有反式作用的lncRNA，全长6223bp[15]，它由人类HOX基因家族四大成员之一的HOXC基因表达，位于12号染色体。PRC2（包括EZH2、SUZ12和EED）和LSD1组蛋白去甲基化酶复合体（包括LSD1、CoREST和REST）是参与多种生物活动的重要蛋白酶，他们与相应基因组位点结合可导致染色体关闭、靶基因沉默，而HOTAIR则是通过调节这两者来发挥功能，它起到一个平台RNA的作用，通过其5’和3’端区域分别与两个复合体同时结合[16]，使两者进一步发挥相应作用。

一项研究以68例浆液性卵巢癌组织及30例正常卵巢组织为对照，相比正常卵巢组织，SOC(serous ovarian cancer)组织中的HOTAIR表达水平异常高，且这种高表达与卵巢癌发生发展、转移侵袭及预后均密切相关[17]，多因素分析发现HOTAIR高表达与FIGO分期晚（3～4期）及组织学分级高（G3）相关，显示HOTAIR高表达是一个降低总生存率的独立预后因子，这说明在一定程度上HOTAIR可作为一个预侧卵巢癌进程的生物标志因子。该研究还发现，在细胞水平HOTAIR通过延长细胞周期和加速凋亡来促进细胞增殖，该行为依靠调节细胞周期相关基因和凋亡相关基因的表达来实现，如Caspase-9、Caspase-3、周期蛋白E和BCL-2等，而敲低HOTAIR表达量可以抑制细胞上皮-间质转化（EMT）以及由EMT相关基因介导的致癌和侵袭作用，证明HOTAIR是一个潜在治疗靶点。

Marsh DJ等人[18]研究发现在人卵巢癌A2780耐药细胞株中，HOTAIR的表达量是正常细胞的5倍，从而降低了该细胞对铂类药物的敏感性。Li J等人[19]的研究进一步发现HOTAIR高表达通过Wnt/β-catenin通路引起多种卵巢癌细胞株对铂类药物耐药。而Wu H等人[20]收集了100例中国卵巢癌患者组织标本，除验证HOTAIR的表达上调，还对基因型进行了分析，发现其中rs4759314和rs7958904两型与中国女性关系密切，其中rs4759314的G等位基因和A等位基因差异显著，而rs7958904的C等位基因相比于G等位基因则显著降低了上皮性卵巢癌风险。这些结果显示了HOTAIR可以进行卵巢癌患病倾向的预测以及作为早期诊断生物标志物的潜力。

HOST2：HOST2基因即人卵巢癌特异转录子2（human OC-specific transcript 2），在人卵巢癌组织呈现特异性表达，它位于10号染色体，全长2.9kb，是人卵巢癌特异转录子之一，也是其中唯一一个没有开放阅读框的转录子，它不编码蛋白质，产物为lncRNA HOST2[21]，多项研究已确认该lncRNA在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌中高表达，且显示其对肿瘤细胞的生长、增殖及侵袭均有明显促进作用。Rangel LB等人[21]的研究显示，抑制了lncRNA HOST2的表达之后，卵巢癌OVCAR-3细胞的增殖、侵袭和转移能力显著减低。

NEAT1：即核富集转录体1（The nuclear paraspeckle assembly transcript 1），由多发性内分泌腺瘤综合征1型基因位点转录，分别有长约3.7kb的NEAT1_1和长约23kb的NEAT1_2两个亚型[22]。在最新的基因统计数据中显示，NEAT1是众多有高度调节性的lncRNA之一[22,23]。NEAT1表达水平的改变在多种人类恶性肿瘤均有相关报告，包括白血病、结肠癌、肝癌和神经胶质瘤等[23-26]，透露了NEAT1在人类恶性肿瘤中扮演着重要功能角色。根据Chai Y等人[27]的研究发现，NEAT1在卵巢癌患者以及卵巢癌细胞株中均呈现高表达，经分析这种异常表达与FIGO分期及淋巴结转移具有相关性。NEAT1的异常表达促进了OVCAR3细胞株的增殖和侵袭，敲低其表达量则扼制了这种效应。该研究发现它通过与一个RNA结合蛋白－－HuR相结合，从而使自身稳定存在来发挥作用，因此相较于正常人HuR在卵巢癌患者中也呈现出表达水平的升高。

2.2 在卵巢癌中表达下调的lncRNAs

XIST：即X失活特异转录子（X-inative specific transcript），位于X染色体失活中心（X-inativation center，XIC），对X染色体失活的启动十分关键[28]。根据Lyon 假说，正常女性在发育过程中，两条X染色体中的一条会异染色质化以巴氏小体( Barr’s body) 的形式存在，继而转录失活，使两性在实际X染色体数目上保持相同，这个现象在遗传学的计量补偿效应里非常关键，而XIST就是这个复杂过程中的主要作用因子。这一生物学过程在肿瘤发生中也具有重要意义，在一些恶性肿瘤尤其是女性生殖系统来源的，如宫颈癌，卵巢癌等肿瘤中，XIST表达量有异常改变[29]。

许多恶性肿瘤的研究中均有关于XIST发挥作用的描述，但是根据肿瘤类型的不同其作用方式有所不同。有实验结果显示，XIST在细胞分化、增殖以及维持基因稳定性等生物过程中都发挥重要作用[30]。在卵巢癌细胞系中，XIST的表达是降低的，同时伴有X失活的缺失[29]，在卵巢癌患者样本中这种表达降低显示与较短的无进展生存期相关（r=0.653，p=0.001）。相似的实验显示，在多种卵巢癌细胞株中，XIST的表达下降可以降低卵巢癌细胞对紫杉醇类药物的敏感性[31]，可能是紫杉醇对XIST的毒性作用，以及X特异抗性基因的出现和表达增加等，降低了XIST 的表达量，进而促进了卵巢癌的化疗耐药性。这些实验均表明了XIST在卵巢癌中本是抑癌作用，而其表达降低促进了卵巢癌的发生发展。

MEG3：MEG3基因位于14号染色体，它是由母系遗传的印记基因，称为母源性印记基因3（maternally expressed gene 3），其产物是不编码蛋白质的lncRNA MEG3[32]。研究指出MEG3在正常组织中均有表达，包括卵巢组织[33]，但在多种肿瘤组织和细胞中，MEG3的表达是降低甚至缺失的。Sheng X等人[34]的研究指出，相比于正常卵巢组织，MEG3表达量很低甚至不表达，而过表达的MEG3则抑制卵巢癌细胞的增殖并促进其凋亡，该研究表明MEG3具有抑癌作用。

MEG3发挥作用的主要机制是在体内缺乏p53时，诱导p53发挥其抑癌作用，从而抑制细胞增殖。综合上述研究我们可以看出，若MEG3表达降低或缺失，可直接降低抑癌基因p53的表达，继而使得卵巢癌发生发展。关于MEG3在卵巢癌中表达降低的现象是多种机制作用的结果，研究显示MEG3基因的启动子甲基化可能是主要原因[34]。

3 卵巢癌相关lncRNAs与miRNAs之间的相互作用

虽然，越来越多的在卵巢癌中异常表达的lncRNA被发现，但其具体作用机制仍有许多未解之谜，近几年出现许多旨在阐明lncRNA在卵巢癌中扮演的功能角色及作用信号通路的研究，其中有实验发现，一些lncRNA与miRNA的相互作用密切相关，我们通过总结，发现这些相互作用形成一个网络，通过多种方式不同程度地促进了卵巢癌的发生发展（图1）。

表1 异常表达的卵巢癌相关lncRNATab.1 Dysregulated expression of lncRNAs in ovarian cancer

3.1 H19与相关miRNA的作用网络

LncRNA H19通过多途径与多种miRNA密切相关，形成一个复杂调控网络[16]。首先发现与H19相互作用的是microRNA let-7家族。let-7家族多抑癌作用，而在卵巢癌中多数let-7家族成员的表达下调，且相比于正常卵巢癌细胞株，耐药细胞株的let-7e的表达水平明显降低[35]。实验表明，H19过表达与肿瘤的浸润和转移相关，涉及let-7家族成员，H19在其中充当了一个调节let-7家族的分子海绵，发挥“海绵效应”——吸附 let-7家族成员。在一些let-7靶基因调控肿瘤转移的模型中，H19扮演着let-7的ceRNA角色[36]，通过抑制let-7来调节let-7靶基因发挥作用，促进肿瘤细胞的转移与浸润。总之，H19可能通过抑制let-7家族来促进卵巢癌的发生发展。

与H19相互作用更多的是其衍生物——miR-675。研究发现miR-675 作用的靶基因是对生长、发育和肿瘤发生的关键基因，例如RB 和Ig fl r。miR-675在多种癌细胞株中均有致癌作用，最新报告显示miR-675通过抑制一些靶基因来促进肿瘤发生发展，包括肝细胞癌的Twist1基因[37]，胃癌的RUNX1基因[38]。另外，miR-675也发挥着促癌细胞转移效应，它通过与钙粘素13靶向结合来促进角质细胞瘤的浸润[39]。而在卵巢癌中，一项研究[40]显示相比于药物敏感的对照组，SKOV3（人卵巢腺癌细胞SK-OV-3）耐药细胞株的H19水平更高，使其衍生物miR-675作用的靶基因产物Slug（又称为Snail2，EMT转录因子）表达上调，Slug是促侵袭因子，可抑制E-cadherin（钙粘素E）等转移抑制因子的转录，最终促进了EMT，增强了肿瘤转移侵袭能力。卵巢癌普遍有化疗耐受和腹膜侵袭，H19 /miR-675 在卵巢癌的化疗耐受和转移中的作用还有待进一步研究。

3.2 HOTAIR与miRNA的相互作用

研究显示lncRNA HOTAIR也参与和miRNA的相互作用。有学者发现在急性髓细胞白血病中，HOTAIR作为一个内源竞争性RNA（ceRNA）与miR-193a结合作用，从而削弱miR-193a对c-KIT表达的抑制能力[41]，若干扰HOTAIR对miR-193a的竞争抑制则可以阻碍肿瘤发展。这一发现显示出一定的治疗潜能，可能会成为恶性肿瘤治疗中的一大进展。根据Nakano H等人[42]实验显示，miR-193a通过在转录前水平调节MCL1(myeloid cell leukemia-1，髓细胞白血病基因-1)来阻止卵巢癌细胞凋亡，调节CCND1（Cyclin D1基因，细胞周期蛋白D1基因）、ERBB4和KRAS等来促进卵巢癌细胞增殖，以上研究表明HOTAIR和miR-193a两者的相互作用可能是卵巢癌发生发展的潜在通路。

3.3 HOST2致癌作用的机制

lncRNA HOST2在卵巢癌中发挥作用的分子机制，显示与结合抑制microRNA let-7b相关[43]。多数let-7家族成员通常扮演着肿瘤抑制者的角色，而在卵巢癌中表达下调，Gao Y等人的研究显示HOST2扮演了一个分子海绵的角色，依靠直接结合的“分子海绵”效应来抑制let-7b的功能，使得let-7b调节的靶基因如c-myc、HMGA2、Dicer和Imp3等表达增加，这些靶基因通过促进卵巢癌细胞增殖和转移来发挥致癌作用，最终促进了卵巢癌的发生和发展。

3.4 NAET1致癌作用可被miRNA抑制

Chai Y等人[27]的研究发现lncRNA NAET1是miR-124-3p的靶向作用物，miR-124-3p通过与NAET1特异性结合抑制其作用功能，经荧光定量PCR的检验，转染了miR-124-3p模拟物的OVCAR3细胞，相比于普通未转染细胞，NEAT1表达量明显降低，而相较于正常人miR-124-3p在卵巢癌患者中呈现出表达水平的降低。该研究显示miR-124-3p可能成为扼制NAET1、抗卵巢癌治疗的潜在新靶点。

3.5 XIST抑癌作用的发挥

研究显示[44]XIST在胶质母细胞瘤中高表达，这与卵巢癌的情况相反。该实验发现敲低XIST引起的肿瘤抑制效应不是直接依靠其本身，而是依靠与miR-152的相互作用来实现，miR-152通过结合抑制XIST来发挥与敲低XIST程度相同的抑癌作用，在这一过程中，miR-152与XIST是互为竞争性内源性RNA（ceRNA）的关系。我们可以将这一实验结果与卵巢癌进行结合，卵巢癌中XIST的减少以及致癌作用是否与miR-152的竞争抑制有关，两者相互作用的关系在卵巢癌发生发展中有无作用还值得进一步思考和探究。

3.6 MEG3与相关miRNA的作用网络

研究显示，lncRNA MEG3可以与多个miRNA相互作用。在胃癌中显示MEG3基因启动子的甲基化与miR-148a的下调相关[45]，而miR-148a表达下降又与预后较差的野生型brcal1/2基因型的卵巢癌患者相关[46]。因此，在卵巢癌中MEG3与miR-148a两者的表达也可能具有相关性。

另外，研究显示在舌鳞状细胞癌中miR-26a抑制了MEG3基因启动子的甲基化[47]，进而促进了MEG3的抑癌作用，而miR-26a在卵巢癌细胞中则通过靶向作用ER-α来促进其增殖。可见，MEG3与miR-26a两者的关系具有两面性，其在卵巢癌中还有待更进一步研究。

在一项MEG3功能实验中发现，MEG3是miR-181a的竞争性内源性RNA（ceRNA）[48]，而在卵巢癌中，miR-181a的高表达常引起较差的预后，miR-181a通过直接抑制Smad7来参与到上皮间质转化（EMT）[49]。但是MEG3对miR-181a的竞争抑制可能并不是MEG3抑制的EMT的主要机制，最新研究表明其主要机制可能是MEG3在表观遗传学水平控制EMT通路多个相关基因的表达[50]。

图1卵巢癌相关lncRNA与microRNA相互作用的分子网络。A，H19通过调节组蛋白H1.3促进细胞增殖; H19引起不良的预后和耐药性；H19通过与miR675及let7家族作用来增强上述功能。 B，HOTAIR是预后标志物，通过调节EMT促进细胞转移；HOTAIR通过调节凋亡相关基因（细胞周期蛋白E，BCL-2，caspase-9，caspase-3）促进细胞增殖；HOTAIR与miR93a竞争作用，后者通过调节某些基因（MCL1，CCND1，ERBB4，和KRAS）促进细胞增殖。 C，HOST2通过结合let-7b并抑制其功能，增加靶基因（HMGA2，c-myc，Dicer和Imp3）的表达，从而促进细胞转移，侵袭和增殖。 D，NEA1促进细胞增殖和转移； NEAT1与miR124-3p相互作用。 E，XIST可以通过重新激活X特异性抗性基因来抑制细胞对紫杉醇的耐药性；XIST通过与miR152竞争促进细胞生长。 F，MEG3通过p53，RB1及其与miR26a的相互作用促进细胞增殖；MEG3与调节EMT的miR181a竞争，从而导致预后不良。Fig.1 The network of molecular interaction between lncRNAs and microRNAs in OC. A, H19 not only promotes cell proliferation through regulating H1.3 but increases drug resistance and lead to poor prognosis. H19 further enhances these effects through interacting with miR675 and let7 family proteins; B, HOTAIR, a prognostic marker, increases cancer dissemination through regulating EMT and promotes cell proliferation by regulating apoptosis-related genes (cyclin E, BCL-2, caspase-9, caspase-3, and BRCA1). HOTAIR also interacts with miR93a which promotes cell proliferation by regulating genes including MCL1, CCND1, ERBB4, and KRAS; C, HOST2 promotes cell metastasis, invasion, and proliferation via binding to let-7b and inhibiting its functions which in turn increases the expression of let-7b target genes (HMGA2, c-myc, Dicer, and Imp3); D, NEA1 increases cell proliferation and dissemination; NEAT1 interacts with miR124-3p; E, XIST can inhibit cell resistance to paclitaxel via reactivating the X-specific resistance gene; XIST also increases cell growth by competing with miR152; F, MEG3 promotes cell proliferation via p53, RB1 and the interaction with miR26a; MEG3 competes with miR181a which regulates EMT, thus leading to poor prognosis.

4 小结

近年来，随着高通量测序方法和基因芯片的发展和应用，以及生物化学和分子生物学机制在人类肿瘤发生发展中的研究和进展，越来越多与肿瘤相关的lncRNA被发现，关于lncRNA在卵巢癌发展进程中作用的研究也越来越多（表1），通过对近年来相关研究的学习、归纳和总结，我们发现有许多lncRNA在卵巢癌中都存在着不同程度的异常表达，而这种异常表达几乎贯穿了卵巢癌发展进程的始终，与卵巢癌的发生、发展、浸润转移、化疗耐药以及预后均有相关性，这些信息向我们展示了异常表达的lncRNA在卵巢癌早期诊断中的潜力。有研究通过基因敲除/沉默或过表达的方法扭转一些lncRNA的异常表达，发现卵巢癌的发展速度也随之减慢，因此可以运用基因工程的治疗方法可以改善卵巢癌患者的病情。总结涉及卵巢癌发生机制的研究发现，lncRNA及其相关的miRNA形成一个相互作用的网络（图1），在这个网络中通过多种通路和因子影响卵巢癌的发生发展。以上这些研究无疑为卵巢癌诊断提供了新的生物标志物，为卵巢癌治疗提供了新思路。现有的针对lncRNA基因工程治疗手段较为薄弱，可以尝试从其相互作用的miRNA下手，这一思路将开启卵巢癌防治新篇章。

然而，现有大多数的研究仅仅局限在相关性方面，关于lncRNAs在卵巢癌中更为具体的作用机理和信号通路尚不明确，而其作为针对早期诊断的生物标志物也还没有更简单有效的检测方法去实施。虽然已经发现与卵巢癌相关的lncRNAs与对应miRNAs之间相互作用在卵巢癌病理进程的发挥着重要作用，但其间的各个环节和还有参与的因子及作用方式仍有许多未知。关于未来发展和研究前景，我们可以着眼于lncRNAs的具体作用方式和功能角色，研究它们是通过哪些路径或者影响了那些因子来促成了卵巢癌的整个进程，尤其是这些lncRNAs与相关miRNAs之间相互作用对卵巢癌进程的影响，以及将基因工程的方法应用于人类治疗的进程等等，都有待更深入的研究和探讨，革新和发展。

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Long non-coding RNAs in ovarian cancer and theirs interaction and microRNAs

Su Huiwen, Ma Ling*(Department of Gynecological Oncology, the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Bengbu 233004, China)

Ovarian cancer is the leading cause of death among gynecologic malignancies. Since ovarian cancer develops asymptomatically, it is often diagnosed at an advanced and terminal stage. Generally, recurrent drug-resistant tumors and metastasis reduce the treatment’s efficacy, therefore more sensitive and efficient diagnostic methods and therapeutic biological targets are to be developed. Recently, lncRNAs have been highlighted in oncology research fields, showing their potential as an emerging biomarker in the diagnosis and treatment of various human malignancies. In this review, we have summarized several studies about lncRNAs involved in ovarian cancer and analyzed their roles in the tumorigenesis and development of ovarian cancer as well as the interaction between these lncRNAs and related microRNAs in disease progression.

Ovarian cancer; LncRNAs; microRNAs; tumorigenesis; tumor progression; biomarker

R737.31

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2017. 06. 013

2017-04-27

2017-11-28

蚌埠医学院研究生科研创新计划项目

（Byycx1623）

苏荟文，女（1993年），汉族，研究生

*通讯作者(To whom correspondence should be addressed)：ml1970222@163.com