大柴胡汤合茵陈蒿汤加味治疗HBV相关慢加急性肝衰竭前期临床观察❋

宋高峰，尹燕耀，万 勇，范 培，贺柯庆，宗亚力△

(1. 南昌市第九医院，南昌 330002； 2. 江西中医药大学第二附属医院，南昌 330012)

【临床基础】

大柴胡汤合茵陈蒿汤加味治疗HBV相关慢加急性肝衰竭前期临床观察❋

宋高峰1，尹燕耀1，万 勇1，范 培2，贺柯庆1，宗亚力1△

(1. 南昌市第九医院，南昌 330002； 2. 江西中医药大学第二附属医院，南昌 330012)

目的：观察大柴胡汤合茵陈蒿汤加味治疗HBV相关慢加急性肝衰竭前期的疗效及安全性。方法：将符合纳入标准的105例HBV相关慢加急性肝衰竭前期患者随机分为治疗组50例，对照组55例，治疗组在西医内科综合治疗的基础上加用中药大柴胡汤合茵陈蒿汤加味，对照组仅给予西医内科综合治疗，每周检测肝功能(ALT、AST、TBIL)、凝血酶原活动度(PTA)并进行比较，治疗结束后评价 2组患者肝衰竭的发生率、MELD评分及死亡率。结果：2组患者治疗后ALT、AST、TBIL、PTA各时间点比较，治疗组改善效果显著优于对照组，治疗结束后对2组患者肝衰竭发生率、病死率及MELD评分进行比较，治疗组显著低于对照组。结论：大柴胡汤合茵陈蒿汤加味能够显著降低慢加急性肝衰竭前期患者肝衰竭的发生率、死亡率，改善肝功能，优于单一西医综合治疗。

大柴胡汤合茵陈蒿汤加味；HBV相关慢加肝衰竭前期；临床研究

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床证候，慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿[1]。HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)病情重、并发症多、疾病进展快、病死率高[2],因而有必要在肝衰竭发生前进行早期预警、早期干预。基于此，西南医院张绪清等[3]在国内外首次提出“肝衰竭前期”的概念，将有发展为慢加急性肝衰竭趋势的急性发展阶段称为慢加急性肝衰竭前期，并用糖皮质激素进行干预治疗取得了较好疗效。但糖皮质激素的应用在临床上存在较大争议[4]。近年来，中医药治疗慢加急性肝衰竭的临床研究日渐增多，但针对肝衰竭前期的研究尚未见报道。笔者以《伤寒论》六经辨证为指导，对HBV相关慢加急性肝衰竭前期在常规西药治疗的基础上，给予大柴胡汤合茵陈蒿汤加味治疗，获得了良好的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择南昌市第九医院肝病科2011年4月至2014年4月间确诊为HBV相关慢加急性肝衰竭前期的住院患者。采用开放式随机对照试验(RCT)设计，应用SAS9.1.3软件按照制定方案产生随机分组序列，随机序号和分组方案采用不透光的密封信封隐藏，符合纳入标准的患者按照就诊先后顺序入组。将纳入的研究对象随机分为治疗组(50例)和对照组(55例)，其中治疗组男性45例，女性5例，平均年龄(34.57±12.11)岁；对照组男性48例，女性7例，平均年龄(36.94±10.47)岁。 2组患者治疗前年龄、性别、病程等基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入标准

年龄18～65岁；HBsAg阳性持续6个月以上；HBV-DNA≥104copies/ml；12个月内未接受过干扰素或者核苷(酸)类抗病毒药物治疗；血清总胆红素≥171umol/L；血清ALT≥10xULN；40%

1.3 排除标准

合并其他嗜肝病毒、非嗜肝病毒、HIV感染；合并其他如酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎；B超发现腹水；影像学检查发现肝硬化；细菌或真菌感染；既往有高血压、心脏病、糖尿病、肾脏病等慢性疾病。

1.4 退出标准

未按规定服药无法判定疗效；资料不全或无法判定疗效、安全性者；严重不良反应、并发症等难以继续治疗者；使用影响疗效药物。退出病例按退出时疗效纳入疗效判定。

1.5 治疗方法

参照肝衰竭诊疗指南建议[1]， 对照组给予西医内科综合治疗(包括基础治疗和对症支持治疗)，治疗组在西医内科综合治疗基础上给予大柴胡汤合茵陈蒿汤加味，具体治疗措施如下。基础治疗：以护肝治疗为主，静脉输注异甘草酸镁注射液(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20051942，50 mg/支)，注射用还原型谷胱甘肽(上海复旦复华药业有限公司，国药准字H20031265，0.6 g/支)、注射用促肝细胞生长素(吉林敖东洮南药业股份有限公司，国药准字H22025672，20 mg/支)、前列地尔注射液(哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20094203，5ug/支)等；抗病毒治疗：所有患者给予恩替卡韦分散片(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20100019，0.5 mg/粒)抗病毒治疗；对症支持治疗：给予血浆、葡萄糖及人血白蛋白等支持治疗，患者绝对卧床休息，及时纠正水电解质及酸碱平衡紊乱；进展为肝衰竭患者，给予人工肝支持治疗，并积极救治自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、肝性脑病、上消化道出血等并发症；大柴胡汤合茵陈蒿汤加味：柴胡15 g，黄芩15 g，枳实10 g，生大黄10 g，赤芍30 g，茵陈15 g，栀子10 g，金钱草15 g，紫草15 g，生地黄15 g，蒲公英15 g，虎杖15 g。兼见脾虚湿盛者加薏苡仁30 g、苍术15 g；兼见食欲不振、消化功能差者加鸡内金15 g、焦三仙各15 g；有腹水者加大腹皮15 g、白茅根30 g；有牙龈、鼻子出血者加茜草15 g；腹胀明显者加厚朴g；大便黏滞不爽者加白头翁15 g。每日1剂，由南昌市第九医院药剂室统一煎取300 ml，分早晚2次餐后40～60 min服用，每次150 ml。

1.6 检测方法

肝功能检测采用速率法(罗氏公司试剂)，HBV-DNA用PCR方法(上海科华)，PTA采用凝固法(西门子公司)。

1.7 观察指标

1.7.1 病死率及肝衰竭发生率 统计治疗12周结束时2组患者的病死率及肝衰竭发生率。

1.7.2 肝功能 生化指标包括肝功能(AST、ALT、TBIL)、PTA。在治疗1周、2周、3周、4周分别记录1次血常规、肝功能、肾功能和凝血功能。

1.7.3 终末期肝病模型(Model for end-stage liver disease，MELD)评分 对所有病例在基线、第1 周、第2周、第3周、第4周末分别进行MELD评分。计算公式：R=3.8×ln(胆红素mg/dL)+11.2×ln(INR)+9.6×ln(肌酐mg/dL)+6.4×病因(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)。

1.7.4 安全性指标监测 治疗期间每周复查肾功能、血、尿、便常规、血脂、血糖、血氨等及用药不良反应。

1.8 统计学方法

所有数据录入Excel表格，采用SPSS 16．0软件进行统计分析，计量资料以成组t检验，计数资料采用卡方检验，P<0.05，P<0.01为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者肝衰竭发生率及病死率比较

表1显示，治疗结束后2组患者肝衰竭发生率及病死率比较，治疗组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组累积死亡率及肝衰竭发生率比较[例(%)]

注：与对照组治疗后比较:△P<0.05

2.2 2组患者肝功能比较

表2显示，2组患者治疗前肝功能各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗第1～4周，治疗组和对照组ALT、AST均下降，与本组第0周比较差异有统计学意义(P<0.01)。治疗第1～4周，2组ALT同期比较差异有统计学意义(1、2周P<0.01；3、4周P<0.05)；治疗第1～4周，2组间AST比较治疗组AST下降更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。与本组第0周比较，治疗1～4周2组TBIL均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较，治疗第1、2、3、4周治疗组TBIL水平下降更显著，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)。2组患者治疗前PTA比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗第1～4周PTA水平均显著升高，与本组0周比较差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较，治疗1、2周治疗组PTA升高更为显著，差异有统计学意义(P<0.05)；3、4周2组PTA比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组患者MELD评分比较

表3显示，治疗组治疗后各时间点MELD评分均较治疗前显著下降(P<0.01)，对照组治疗后各时间点MELD评分较治疗前显著下降(P<0.01)。组间比较，治疗第1、2、3、4周治疗组MELD评分均较对照组显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.4 不良反应及处理

治疗组3例患者服用中药后出现恶心呕吐较前加重，嘱患者少量频服后症状缓解，1例输血浆后出现过敏立即停止输血浆，并给予地塞米松、异丙嗪抗过敏处理。对照组4例患者输血浆后出现过敏立即停止输血浆，并给予地塞米松、异丙嗪抗过敏处理。

2.5 脱落病例分析

实验组1例因转外院治疗脱落，对照组脱落3例，其中2例因治疗效果不佳转上级医院治疗,1例自动出院到当地医院继续治疗。以上患者在疗效评价时采用ITT分析。

3 讨论

肝衰竭的发病机制十分复杂，临床救治十分困难，除肝移植外目前尚无有效的治疗措施。因此在尚未发生肝衰竭阶段，如能采取积极干预，阻止向肝衰竭进展的过程，无疑会提高临床救治成功率。我国2012年《肝衰竭诊治指南》[1]也提出肝衰竭前期的概念，并总结其临床特征，但目前对肝衰竭前期患者的诊断标准尚未形成统一意见。

表2 2组前后肝功能及PTA比较

注：与本组治疗前比较:**P<0.01；与对照组同时间点比较:△P<0.05，△△P<0.01

表3 2组患者各时间点MELD评分比较

注：与本组治疗前比较:**P<0.01；与对照组治疗后同时间点比较:△P<0.05,△△P<0.01

中医学虽无肝衰竭这一病名，但根据其临床特点多属于“急黄”“瘟黄”范畴[5]。肝衰竭前期概念的提出契合了中医学“未病先防，既病防变”的思想。通过我们长期临床实践，结合历代医家对“急黄、瘟黄”病因病机的认识，以《伤寒论》六经辨证为指导，认为肝衰竭前期的核心病位在少阳、阳明，病性以毒瘀互结、少阳枢机不利、阳明热毒炽盛为其核心病机[6]，在此基础上制定了和解少阳枢机、通腑解毒化瘀的治疗大法，并以《伤寒论》大柴胡汤合茵陈蒿汤为主方加味治疗。方中以大黄通腑解毒祛瘀为君药，虎杖、黄芩、茵陈、栀子、蒲公英、金钱草、紫草、生地黄、赤芍、生地黄清热解毒、利湿退黄、凉血化瘀为臣药，佐以柴胡疏理肝胆气机，枳壳理气宽中，共奏和解少阳枢机、通腑解毒化瘀之功效。现代药理研究也证实，大柴胡汤方中主药柴胡、大黄、黄芩等具有抗肝细胞损伤、提高肝脏解毒能力和胆汁中胆汁酸含量及显著的利胆作用[7]。茵陈蒿汤具有促进胆红素代谢、抗肝损伤、抑制肝细胞凋亡、抑制HSC活化和胶原合成等药理作用[8]。本研究结果证实，与对照组比较，治疗组肝衰竭发生率及死亡率显著降低，提示大柴胡汤合茵陈蒿汤加味能够顿挫病势，阻断疾病进展及提高患者的生存率。治疗组在治疗后的第1、2、3、4周ALT、AST、TBIL水平均低于对照组，第1、2周PTA较对照组明显升高，提示中药能减轻肝细胞炎症反应，促进和加快慢加急性肝衰竭前期患者黄疸的消退及肝脏合成能力的恢复，这也是以大柴胡汤合茵陈蒿汤加味为主的中医治疗方案，能阻断肝衰竭前期进展为肝衰竭的重要因素之一。MELD评分是一个公认的较完善的预测终末期肝病患者预后的模型，分数越大意味着病情越重、预后越差[9]。治疗组在治疗后的各个观察时间点MELD评分均低于对照组，提示中药治疗能降低MELD分值，促进肝功能恢复，改善预后。

本研究通过对慢加急性肝衰竭前期患者死亡率和临床疗效观察表明，中医辨证治疗在疑难危重病的救治上可以发挥一定的作用，早期干预的中西医结合治疗方案可以降低慢加急性肝衰竭患者的发生率，提高治愈好转率。进一步扩大样本量，进行多中心合作的验证, 总结肝衰竭前期的中医证候规律，形成完善的辨证论治方案以及通过实验研究证实其作用机制是今后努力的方向。

[1] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组．肝衰竭诊治指南[J]．实用肝脏病杂志，2013，16(3)：210-215．

[2] 张鑫，甘巧蓉，王宁，等. HBV 相关慢加急性肝衰竭患者短期预后的影响因素[J]．临床肝胆病杂志，2015,31(5)：706-710.

[3] XU-QING ZHANG，LI JIANG，JIAN-PING，et al． Efficacy of short-term dexamethasone therapy in acute-on-chronic pre-liver failure[J]．Hepatology Research，2011，41: 46-53．

[4] 聂青和. 糖皮质激素在肝衰竭治疗中的地位[J]．中华肝脏病杂志，2012,20(6)：414-415．

[5] 张旸，谭善忠. 慢性重型肝炎/肝衰竭的中医病因病机特点研究进展[J]．中西医结合肝病杂志，2011,21(6)：380-383.

[6] 宋高峰，宗亚力，尹燕耀，等.基于伤寒六经理论辨治肝衰竭前期的理论探讨[J]．中国中医基础医学杂志，2013,19(10)：1129-1130.

[7] 郑帅，李忠廉. 大柴胡汤对梗阻性黄疸患者术后血清TBIL，ALT，AST 的影响[J]．中国实验方剂学杂志，2011,17(23):231-233．

[8] 慕永平，刘平，王磊．茵陈蒿汤的发展及现代研究[J]．中国实验方剂学杂志，2006,12(2)：67-71．

[9] 陈瑞玲，罗瑞虹，崇雨田，等.MELD评分对慢性重型乙型病毒性肝炎患者短期预后评价的价值[J]．中山大学学报：医学科学版，2006，27(5)：594-596.

R575.3

B

1006-3250(2017)11-1593-03

江西省卫生厅中医药科研计划(普通) 课题(2012B006)；国家临床重点专科建设资助项目

宋高峰(1980-)，男，河南汝州人，主治医师，在读博士，从事中医药防治肝病的基础与临床研究。

△通讯作者：宗亚力(1971-)，男，江西南昌人，副主任医师，医学学士，硕士研究生导师，从事中西医结合肝病及传染病的临床与研究，Tel: 0791-88499640，E-mail: doctoryyy @163．com。

2017-04-14