吸烟对于溃疡性结肠炎保护性机制的研究进展

苑克丽 唐彤宇 陈晓敏 温得中

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，其发生与遗传、环境、免疫等密切相关[1]。UC的发病率在全世界逐渐上升，中国的患病率约为11.6/10万[2]。流行病学资料[3]表明， UC更多见于戒烟者和从不抽烟者,目前吸烟者中的 UC 患病率较戒烟和从不抽烟者低，且临床症状也较后者轻,提示吸烟是 UC 重要的保护性成分。烟草中的化学组成有4 500余种,目前普遍认为其中的尼古丁和一氧化碳对治疗UC有效果,其中较主要的有效成分是尼古丁。目前尼古丁与溃疡性结肠炎之间的研究较多，但吸烟对于溃疡性结肠炎保护性机制尚无系统总结，本文就吸烟、尼古丁与 UC 之间的关联性综述如下。

1 吸烟与UC的关系

吸烟虽与许多癌症、呼吸系统疾病、心脑血管系统疾病的发生密切相关,但对 UC 却有治疗作用。1982年，Harries等[4]研究发现,在吸烟者中UC的发病率较克罗恩病(crohn disease,CD)低。1989年,Chakins[5]对吸烟与炎症性肠病(imflammatory bowel disease，IBD)的关系作了回顾性研究,发现戒烟者和不抽烟者患UC的可能性较吸烟者高。证实了吸烟在UC中的治疗作用。

Aldhous等[6]研究证实,对比从不抽烟的UC患者,戒烟的 UC患者疾病发生年龄平均推后17.1 年；相比戒烟或从不抽烟的 UC 患者,发病时吸烟的UC患者腹痛、腹泻及黏液脓血便等临床症状表现不典型,而且所吸烟草量越大,结肠镜下表现越不明显，且组织病理病变严重程度越轻。已戒烟的难治性 UC 患者复吸小剂量烟草( 平均8．6 支/天) 可在停用激素后维持临床缓解[7]。近年来,应用尼古丁皮贴剂或尼古丁灌肠治疗活动性UC均有了一些成效[8]。同时，有研究[9]认为，吸烟不仅可改善UC患者的临床表现,减少使用糖皮质激素和免疫抑制剂的量,还能降低复发率和住院率,减少结直肠切除率。因此，与不抽烟的UC患者比较，吸烟的UC患者在病程、临床症状和治疗难易程度方面均更有优势。

2 吸烟对UC的可能影响机制

研究[3]认为，吸烟不但降低了UC的发病率，而且改善了临床症状及疾病进程。然而其具体作用机制尚不明确，当前的研究显示与下列机制有关：

2.1 促进结肠黏液生成 结肠表面的黏液作为屏障可以保护结肠黏膜免受外来物质的侵害。UC患者结肠黏液减少、黏液层变薄,失去了对黏膜上皮的正常保护作用。有研究[10]发现,当血清中尼古丁浓度增加时,结肠黏液的厚度会增加。在离体研究中,吸烟的UC患者的结肠黏液分泌量与健康对照组相似；而非吸烟UC患者的黏液分泌量明显减少,但在培养皿中加入尼古丁或其代谢产物,黏液量并无明显增加[11]。说明尼古丁不是直接作用于结肠黏膜,而是靠神经内分泌调节,具体机制还有待进一步研究。

2.2 减少结肠血流量 研究[12]发现，UC 患者的结肠血流量明显增加，而吸烟的UC患者结肠血流量却减少。这可能因为尼古丁促使血清素类递质系统如多巴胺(dopamine,DA) 、5-羟色胺( 5-hydroxy tryptamine,5-HT) 和去甲肾上腺素 ( norepinephrine,NE) 等合成、释放和代谢活性加强，同时尼古丁还有使周身血流重新分布的效果,从而使供应结肠的血液量减少,使到达结肠黏膜表面的炎症介质减少进而减弱炎症反应。除了直接刺激 NE 能神经末梢外,尼古丁还通过诱导 γ-氨基丁酸 ( gamma-aminobutyric acid,GABA) 释放来刺激 NE 分泌。另外，UC形成后，尤其是活动期的UC患者结肠黏膜层一氧化氮( nitric oxide，NO)合成酶( nitric oxide synthase,NOS)活性增强，体内NO合成增加。NO 可以抑制血管平滑肌细胞( vascular smooth muscle cell,VSMC) 的增殖、迁移，还可以抗血小板聚集,调节乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)引起的血管舒缩反应、稳定血管张力[13]。尼古丁主要是通过减弱上皮细胞上NOS活性来减少NO的释放，从而减少结肠血流。尼古丁主要通过调节使血清素类递质系统、诱导GABA的释放、减少NO的释放来减少结肠血流。

2.3 对机械屏障的影响 吸烟可使结肠上皮细胞的纤维连接变得紧密,降低肠壁通透性,从而减少了UC炎性渗出。

在机体内，尼古丁可以偶联并激活烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors,nAChR)。有研究[14]发现，人类肠黏膜固有层 T 细胞即存在nAChR。尼古丁可通过激活依赖α7-nAChR(α7-nAChR是nAChR的一种亚单位)的信号通路来促进成纤维细胞生成纤连蛋白。尼古丁还可引起蛋白激酶B(又称PKB、Akt或Rac,在细胞存活和凋亡中起重要)下游底物如糖原合成酶激酶-3(GSK-3)、p70核糖体蛋白S6激酶(p70S6K)、真核细胞翻译起始因子4E结合蛋白1(4EBP-1)磷酸化,参与细胞凋亡的抑制[15]。Akt的激活可使抑制凋亡的蛋白包括生存素(survivin)以及X连锁凋亡抑制蛋白(X linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP)水平上调,从而在尼古丁抗细胞凋亡活性过程中起到重要作用[16]。尼古丁还通过增加核因子κB(nuclear factor--κB ，NF-κB)起到抗结肠细胞凋亡促进其增殖的作用[17]，但具体机制还有待进一步研究。此外，NO 可以减少VSMC的增多、迁移[18]，尼古丁通过减少NO的释放，间接使VSMC增加，从而结肠细胞屏障更加“坚固”，炎性渗出减少，患者症状减轻。尼古丁可以调节α7-nAChR信号通路、蛋白激酶B下游底物、核因子κB，以及减少NO的释放来使结肠上皮细胞的纤维连接变得紧密,减少UC患者肠上皮的渗出。

2.4 减少花生四烯酸代谢产物的生成 花生四烯酸作为一种多不饱和脂肪酸， 其代谢产物在UC的发病过程中起重要作用。在疾病的活动期,肠腔中血栓烷B2(thromboxaneB2，TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)、前列腺素E(prostaglandin E，PGE)量均明显增多,前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)在疾病活动时增多更显著,且PGE2和白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)为IBD最主要的炎症介质。LTB4是由局部浸润的炎细胞和人结肠上皮细胞合成。吸烟可影响花生四烯酸的代谢,其机制可能通过环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)系统抑制了环氧化酶和脂氧化酶途径使前列腺素(prostaglandin，PG)、LTB4及血栓素的合成减少,减轻炎症反应。

2.5 影响机体免疫系统 Daniluk等[19]在实验中发现，通过将小鼠暴露在香烟中的硫酸葡聚糖来诱发结肠炎时血液及结肠内的免疫细胞组成发生明显变化，表现为CD4+及B细胞的增加，细胞毒性CD8+细胞减少。

体液免疫方面:UC 患者血清 IgG、IgA 水平明显升高,IgM水平则无明显变化,部分患者外周血中可检测到免疫复合物。而吸烟者唾液中和肠液中 IgA水平下降，具体机制不清[20]。

细胞免疫方面:UC患者的细胞免疫功能也有所减退，大量浆细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞可在患者的结肠黏膜组织中发现,这些炎性细胞释放出多种细胞因子,在局部炎症和周身免疫反应中发挥重要作用。其中，白细胞介素-1β(interleukin- 1β,IL-1β) 、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素8(interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子-α( tumor necrosis factor-α,TNF-α)等是导致 UC 发病的重要细胞因子,白细胞介素4(interleukin-4,IL-4)、白细胞介素10(interleukin-10,IL-10)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β) 等细胞因子则具有抗炎作用,当上述两类细胞因子处在动态平衡时，可以维持肠道正常生理功能,一旦失衡,则易发生UC[21]。UC患者IL-1β含量明显高于健康对照组, 缓解期虽有显著下降但仍高于健康对照组, 且IL-1β含量与病情严重程度变化有较大的关系[22]。Sher 等[23]发现，在UC 组中,吸烟者结肠黏膜IL-1β和IL-8水平明显低于非吸烟者,尼古丁可以使 IL-4增殖,IL-4具有抗炎作用。

机体在正常状态下，Th1 与Th2 细胞两者处在动态平衡，两者相互作用，调节免疫功能[24]，尼古丁可促使 Th1 细胞向 Th2 细胞转变,Th2 型细胞因子有抗炎效应，而 Th1 型细胞因子主要为炎症性细胞因子。吸烟者抑制性 T 淋巴细胞亚群水平升高, 尼古丁可减少 Th1 及 Th17 细胞因子的增殖,使结肠 Th1/Th17 促炎细胞因子 TNF、IFN-γ、IL-17 显著减少,增加抗炎细胞因子 IL-10 mRNA表达[25]。

尼古丁与免疫细胞中α7nAChR 所参与的胆碱能抗炎通路的活化也有关。α7nAChR可与α3-、α4-、α5-这3个亚单位形成钙离子调控通道从而调节细胞的黏附和运动。α7nAChR 作为巨噬细胞和 T 细胞的抗炎目标，在 CD4+T 细胞的表面上进行表达,这种表达使免疫激活上调[26]。研究发现[27]尼古丁可以通过α7nAChR来诱导miR-124产生,特定作用于巨噬细胞中的STAT3抑制炎症反应。STAT3活化后，可调节T细胞和Th17细胞功能，使黏膜免疫系统对抗感染并恢复稳态[28]。这提示miR-124是UC的新型潜在治疗靶标[29]。探究溃疡性结肠炎肠道上皮特定表达的nAChR类型及其激动剂,可能会对以后尼古丁治疗UC起到协同辅助作用。

综上所述，尼古丁对UC患者机体免疫系统影响主要体现在细胞免疫方面，表现为使细胞因子IL-1β和IL-8水平明显降低、IL-4增殖，诱导 Th1 细胞向 Th2 细胞的转换，参与α7nAChR 胆碱能抗炎通路的激活。

2.6 调节肠道运动能力 尼古丁能够作用于迷走神经使其释放乙酰胆碱,这种神经递质会与nAChR结合,使肠道中的感觉神经的兴奋性下降[30]。另外，NO还能影响结肠运动，NO量增多可使结肠的节段性收缩次数增加及收缩力加强从而导致腹泻加重，而尼古丁可使NO释放减少，降低肠道运动频率及程度。

2.7 CO的抗炎作用 吸入CO可改善三硝基苯磺酸所致的小鼠结肠黏膜损伤及炎症反应，作用机制包括血红素加氧酶1(heme oxygenase 1，HO-1)依赖性途径和抑制TNF-α表达。其中HO-1可促进IL-10 生成[31]，增加IL-10的抗炎作用，还具有保护细胞抗氧化功能[32]。CO可以减少中性粒细胞聚集[33]，也可使调节性T细胞数量增多，减弱Th1细胞因子应答。

3 展望

虽然尼古丁对UC患者有一定的益处,但考虑到吸烟与其他重大疾病(癌症、动脉粥样硬化、心脏病、慢性阻塞性肺疾病、消化性溃疡等)有关,而且尼古丁制剂本身还存在较多的不良反应,最常见的是头晕、头痛和睡眠障碍，进而降低患者的药物医从性。同时，尽管吸烟有助于改善UC，但所获得的益处低于其内在风险，所以尼古丁很难成为UC的常规治疗手段。为了UC患者的更大利益，临床医生应该建议、鼓励并帮助那些积极戒烟的患者减少吸烟量，而非直接劝其戒烟。当UC患者咨询戒烟时，应坦诚地向其介绍这一行为对个体的影响：首先应说明吸烟对整体健康的损害以及停止吸烟的好处；然而，也应告知患者戒烟可能会加重UC的临床进程。医生应注意监测患者的疾病活动性，特别是在减少吸烟量的早期。

有研究[34]认为，对于轻或中度处于活动期的UC 患者，在应用氨基水杨药物酸治疗的同时联合使用尼古丁透皮贴剂的效果好于联合安慰剂。Mcgrath 等[35]的 meta 分析也发现,和安慰剂相比较,尼古丁透皮贴剂可明显诱导轻或中度活动期UC临床缓解。

尽管如此，尼古丁的临床应用和尼古丁药物的使用仍需谨慎,需进一步研究烟草的化学成分及作用机制,发挥正性作用,最大限度地减少负性作用。Alsharari等[36]实验表明,尼古丁剂量和给药途径对改善肠道炎症有关键作用。鉴于尼古丁与口咽及食管癌之间的联系，限制了口服给药途径的进一步研究。开发新的药物制剂方案可使所观察到的尼古丁不良反应降低。有些新开发的尼古丁制剂剂型(例如尼古丁灌肠剂、在结肠进行靶向释放的口服制剂等)可明显减少发生于全身的不良反应，同时发挥治疗UC的作用,打开了禁锢尼古丁临床应用的枷锁。