主观认知减退的PET显像和磁共振成像应用进展

坤成

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD) 是由多种因素引起的影响认知功能且累及脑神经的退行性疾病，患者年龄多在65岁以上。轻度认知障碍(mild cognition impairment，MCI)被认为是AD前期，患者虽然有认知功能轻度损害的临床表现，但不影响日常活动；与没有MCI的老年人相比，MCI患者很可能进展为AD[1]。1982年Reisberg等[2]报道了患者自诉的记忆障碍或认知功能减退，但在临床检查中认知功能无明显异常改变。2011年美国国家衰老研究所(national institute of aging，NIA)和阿尔茨海默病协会(Alzheimer’s association，AA)联合发表了新的诊断指南(简称NIA-AA诊断标准)，将AD视为连续病程，且分为无症状临床前期、痴呆前有症状期及痴呆期三个阶段。主观认知减退(subjective cognitive decline，SCD)为无症状临床前期的第3个阶段，这个阶段内容包括AD样生物学标志物证据和轻微认知减退的个体，这类人群认为与自身基线相比认知功能有所下降，但由于此阶段还未达到 MCI的临床诊断标准，在认知评估中很可能是正常的。

2012年创立的主观认知减退协会(subjective cognitive decline initiative，SCD-I)建立了SCD概念框架，也提出了相应的诊断标准。目前，临床诊断主要依据患者的发病时间、年龄、自诉症状、知情者告知、携带基因型及AD样生物学标志物这几方面。SCD阶段的AD样生物学标志物包括脑脊液生化指标和影像学。影像学中的正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)显像和磁共振成像技术有无创、分辨率高等特点被广泛应用，可以早期对疾病做出诊断。应用在SCD阶段，对AD早期进行临床干预，从而延缓疾病发展。

1 SCD的正电子发射型计算机断层扫描显像

分子影像PET技术可以更好地评估患者机体功能和形态改变。氟代脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)PET常应用于神经变性疾病，神经变性的脑区会出现脑代谢减低。对认知功能相关的脑神经网络及分布的研究，也常利用FDG-PET技术[3]。使用放射性示踪剂氟18标记的葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET能提示神经突触活性和脑代谢情况，脑内葡萄糖摄取减低，提示突触功能障碍[4]。AD患者18F-FDG PET显示葡萄糖摄取减少的特征性脑区是颞顶区域、后扣带回和楔前叶[5]。有研究[6]对比SCD、MCI和AD患者，利用18F-FDG PET/CT扫描发现，脑代谢减低不仅出现在MCI和AD认知障碍的患者中，也出现在确诊的 SCD患者中。还有研究[7]指出，与非 SCD患者比较，SCD患者脑代谢减低的主要区域是海马旁回、颞顶区及额叶皮层， 同时认为海马旁回葡萄糖代谢率减低对SCD患者记忆减退产生影响。还有研究[8]发现，SCD患者脑室周围区域葡萄糖代谢减低，这可能是微血管病变引起；与SCD患者相比，MCI患者还出现了顶部和中央前额部区域脑代谢减低，提示患者认知功能的进一步减退。

根据AD的神经病理基础和脑脊液生物标志物发展了多种放射性示踪剂来匹配不同的淀粉样蛋白(例如Aβ或 Tau)。匹兹堡化合物B(Pittsburgh compound B,PiB)是使用最多的示踪剂之一，它可以与Aβ原纤维和低聚体结合[9]。Klunk等[10]首次将碳11标记的PiB正电子放射断层扫描(11C- PIB PET或 PIB PET)运用于 AD患者的研究，可显示活体患者脑内Aβ沉积情况，并对其进行定量统计学分析；同时，还对AD患者进行18F- FDG PET扫描，对比发现在脑皮层区域， PiB沉积增加而葡萄糖代谢减低，两者呈相反表现。 自PiB示踪剂的引入，有证据显示，Aβ寡聚体和原纤维缠结的形成是AD的重要致病原因[9]。 在正常人和MCI患者中，脑皮层PiB显像剂沉积与患者情景记忆障碍之间是有联系的[11]。利用PiB PET对患者进行检查发现，SCD有AD相关的神经病理特点，同时认为SCD有可能是AD的早期表现[12]。2010年有研究[13]报道，部分SCD患者PiB摄取增加，而摄取程度及模式与AD相似。 利用认知功能量表评估患者主观认知情况，在记忆功能量表(memory functioning questionnaire，MFQ)中体现出的SCD与PiB示踪剂滞留增加有相关性[14],有研究[15]已证实了这一点。

2 SCD的结构磁共振成像

结构磁共振成像(structral magnetic resonance imaging，sMRI)可通过多种方法来测量脑结构变化，如皮层体积和厚度测定、脑容积测量等。在全脑分析中，SCD患者全脑萎缩比率低于 MCI和 AD患者，且全脑萎缩比率与认知减退相关[16]。SCD与 MCI有相似的灰质减少的脑区，与正常组比较显著变化的是内侧颞叶、额颞区及其他的新皮层区域，研究认为灰质减少程度与患者主诉记忆减退程度相关[17]。之前的很多研究都证实AD患者有内侧颞叶萎缩，有研究[18]发现，SCD患者最先改变的是内侧颞叶区域的皮层厚度；还有研究[19]显示，SCD内侧颞叶皮质轻微变薄，提示疾病存在进一步发展的风险。与 MCI和 AD患者相比，SCD患者内嗅皮层与海马体积均缩小，但变化程度较小，提示微小的脑改变会引起轻微的记忆障碍[20]。在SCD和 AD患者中，最先萎缩的是海马的CA1区和海马下托，海马CA1区很大程度上与记忆有关[21]。有研究[22]对SCD患者进行记忆训练干预发现，记忆状况的改善与特定海马亚区体积有关。

3 SCD的弥散张量成像

弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在弥散加权成像(diffuion weighted imaging,DWI)的基础上发展起来的，可以有效观察和追踪脑白质纤维束并反映其完整性。DTI主要的测量指标包括各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、平均扩散率(mean diffusivity，MD)、轴向扩散系数(anxial diffusivity，AD)、径向扩散系数(radial diffusivity，RD)，AD及RD可以了解轴索和髓鞘损伤情况。有研究[23]指出， FA、MD及RD可预测大脑内侧颞叶萎缩，反映患者认知功能减退情况。有文献[24]报道，与正常人群比较，SCD患者脑白质纤维束中广泛存在FA值减低，RD、MD及DA值升高，这些测量指标的变化可能与认知功能减退加重有关；同时，SCD患者脑白质纤维结构不完整，提示SCD患者可能会进展为 MCI，甚至是 AD[24]。 有研究[25]指出，SCD患者白质微观改变要先于灰质的宏观改变。对海马和内嗅区进行灰质体积和DTI的研究，与正常组比较，发现 SCD患者内嗅皮层体积减少，而海马体积无明显变化；另外SCD患者的海马体部和内嗅区白质的DTI测量指标(低 FA值和高 MD值)发生改变，认为SCD患者内嗅区宏观和微观结构都变化，而海马只有白质微观的改变[26]。同时研究者还认为内嗅皮层体积变化及海马体部的FA值可以将SCD患者和正常人群区分开[26]。 也有文献[27]提出不同的观点，利用DTI分析SCD患者和正常人群，两组之间没有发现不同，故DTI分析并不能说明SCD患者脑白质有变化。

4 SCD的功能磁共振成像

功能磁共振成像(function MRI，fMRI)可反映人体功能方面信息及病变导致的功能变化，为研究人脑功能提供了重要的手段。血氧水平依赖的功能性MRI(blood oxygenation level dependent functional MRI，BOLD-fMRI)是目前应用比较广泛的方法，主要基于静息态和任务态2方面研究。

静息态功能MRI( resting state functional MRI，rs-fMRI) 相对于任务态，比较简单，易操作，不需被试者进行特定任务，接近生理状态，反映的是大脑基于血氧水平改变产生的磁共振信号的自发活动。越来越多研究者利用rs-fMRI对神经精神疾病进行研究，rs-fMRI的研究包括功能连接、局部功能和脑网络。有研究[28]表明，大部分静息态脑网络一致性减弱可能与认知功能减退有关。静息状态脑网络研究中，默认网络(default mode network, DMN)是指在认知任务负荷下出现的一致负激活的脑区所构成的功能连接网络，这些脑区在静息状态下 (不执行特定任务的清醒、放松、休息状态) 也存在脑网络活动，且比任务负荷下所激活的脑区更活跃。DMN包括楔前叶/后扣带回皮质、顶下小叶、内侧前额叶皮层、内侧颞叶以及海马等脑区。通过脑网络功能研究发现，SCD患者海马、内侧前额叶皮质、楔状叶、楔前叶及中央前回萎缩，这些脑区均位于默认网络中，静息态默认网络和内侧视觉网络连接增强，是由于脑结构异常改变，出现了脑部功能代偿[29]，提示SCD阶段脑功能有变化。由于SCD阶段在rs-fMRI中的探究还不是很清楚，认为SCD患者功能连接减弱主要在中线结构皮质区，压后皮质分别与内侧前额叶皮质和前扣带回皮质之间功能连接减弱，并且这些脑区之间的功能连接减弱与主诉记忆减退加重程度相关；SCD患者脑纵向纤维束白质连接减少，这与功能连接减弱相关[30]。rs-fMRI的几种常用研究方法中，低频振幅( amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)分析法通过对全脑每一体素的信号强度及时间序列进行运算后得出BOLD信号，它反映静息状态下自发性神经元活动。有研究者[31]利用 rs- fMRI的ALFF分析法和磁共振结构成像对25名SCD患者和61名正常人进行研究发现，SCD患者双侧顶下小叶 ALFF值高于正常人，在枕中、下回和颞下回及小脑的ALFF值也增高，其中，部分脑区与语言、情节记忆相关。SCD患者脑区ALFF值的改变与 MCI、AD有相关性，故认为SCD处在AD的连续病程中，SCD患者自发活动性脑区变化也表明在疾病早期阶段出现了机体代偿，虽然很多脑区功能发生变化，但结构无明显改变，提示脑功能改变早于结构变化[31]。

任务态主要是通过与任务相关的局部脑神经细胞活动，从而得到相应脑区激活信号。有研究[32]对SCD患者及正常对照组进行比较，在语义情景编码任务中，两组对象左侧前额叶皮质及小脑都有激活，但SCD患者的左侧前额叶皮质区激活程度更强，激活程度与记忆任务表现相关，认为这种表现有可能是脑神经进行代偿的结果。还有研究[33]发现，SCD患者在回忆相关情景记忆信息时海马激活减弱，同时背外侧前额叶激活增强，这说明了海马功能减弱同时前额叶功能增强，通过前额叶功能来补偿并维持正常的记忆功能。

综上所述，通过 PET显像技术和多模态 MRI成像可全面分析 AD临床前期 SCD阶段的脑代谢、脑结构和脑功能的变化，能够突出人体微观组织的结构和功能，同时也对 SCD进展为 MCI并向 AD转化的过程提供了AD在影像学上进展模式。在此疾病诊断中，为患者寻找到了更有意义的诊断方法，同时综合临床检查及生物学指标信息，有助于AD的早期干预及治疗。

[1] ALZHEIMER' S ASSOCIATION .2016 Alzheimer' s disease facts and figures[J]. Alzheimers Dement,2016,12(4):459-509.

[2] REISBERG B,FERRIS S H.The global deterioration scale for assessment of primary degeneration dementia[J]. Am J Psychiary,1982,139(9):1136-1139.

[3] MATIAS-GUIU J A, CABRERA-MARTIN M N, VALLES-SALGADO M,et al. Neural basis of cognitive assessment in alzheimer disease, amnestic mild cognitive impairment, and subjective memory complaints[J]. Am J Geriatr Psychiatry,2017,25(7):730-740.

[4] JACK C R JR, KNOPMAN D S, JAGUST W J, et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer' s pathological cascade[J].Lancet Neurol,2010,9(1):119 -128.

[5] JAGUST W, REED B, MUNGAS D,et al.What does fluorodeoxyglucose PET imaging add to a clinical diagnosis of dementia[J] Neurology，2007,69(9):871-877.

[6] BANZO I, QUIRCE R, MARTINEZ-RODRIGUEZ I, et al.Molecular neuroimaging in the study of cognitive impairment: contribution of the cerebral blood flow SPECT with 99mTc-HMPAO and 18F-FDG PET/CT scan[J]. Rev Esp Med Nucl, 2011,30(5):301-306.

[7] MOSCONI L, DE SANTI S, BRYS M,et al.Hypometabolism and altered cerebrospinal fluid markers in normal apolipoprotein E E4 carriers with subjective memory complaints[J]. Biol Psychiatry, 2008,63(6):609-618.

[8] SONG I U, CHOI E K, OH J K,et al. Alteration patterns of brain glucose metabolism: comparisons of healthy controls, subjective memory impairment and mild cognitive impairment[J]. Acta Radiol, 2016,57(1):90-97.

[9] YAMIN G,TEPLOW D B. Pittsburgh Compound-B (PiB) binds amyloid β-protein protofibrils[J]. J Neurochem,2017,140(2):210-215.

[10]KLUNK W E,ENGLER H,NORDBERG A, et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B[J]. Ann Neurol，2004,55(3):306-319.

[11]PIKE K E, SAVAGE G, VILLEMAGNE V L, et al.Beta-amyloid imaging and memory in non-demented individuals: evidence for preclinical Alzheimer's disease[J]. Brain,2007,130(Pt 11):2837-2844.

[12]PERROTIN A,MORMINO E C,MADISON C M,et al.Subjective cognition and amyloid deposition imaging:a Pittsburgh Compound B positron emission tomography study in normal elderly individuals[J] . Arch Neurol, 2012, 69(2):223-229

[13]RODDA J, OKELLO A, EDISON P, et al.11C-PIB PET in subjective cognitive impairment[J]. Eur Psychiatry,2010,25(2):123-125.

[14]SNITZ B E, WEISSFELD L A, COHEN A D, et al. Subjective cognitive complaints, personality and brain amyloid-beta in cognitively normal older adults[J].Am J Geriatr Psychiatry, 2015, 23(9):985-993.

[15]BUCKLEY R F,MARUFF P,AMES D,et al.Subjective memory decline predicts greater rates of clinical progression in preclinical Alzheimer' s disease[J]. Alzheimers Dement,2016 12(7):796-804.

[16]SLUIMER J D, VANDERFLIER W M, KARAS G B, et al. Whole-brain atrophy rate and cognitive decline: longitudinal MR study of memory clinic patients[J]. Radiology, 2008,248(2):590-598.

[17]SAYKIN A J, WISHART H A, RABIN L A, et al. Older adults with cognitive complaints show brain atrophy similar to that of amnestic MCI[J]. Neurology,2006,67(5):834-842.

[18]MEIBERTH D,SCHEEF L,WOLFSGRUBER S, et al. Cortical thinning in individuals with subjective memory impairment[J]. J Alzheimers Dis, 2015, 45(1):139-146.

[19]VERFAILLIE S C, TIJMS B, VERSTEEG A, et al. Thinner temporal and parietal cortex is related to incident clinical progression to dementia in patients with subjective cognitive decline[J]. Alzheimers Dement (Amst), 2016, 5:43-52.

[20]VAN DER FLIER W M, VAN BUCHEM M A, WEVERLING-RIJNSBURGER A W,et al. Memory complaints in patients with normal cognition are associated with smaller hippocampal volumes[J]. J Neurol, 2004,251(6):671-675.

[21]PERROTIN A,DE FLORES R,LAMBERTON F,et al.Hippocampal subfield volumetry and 3D surface mapping in subjective cognitive decline[J]. J Alzheimers Dis,2015,48(Suppl 1):s141-s150.

[22]ENGVIG A, FJELL A M, WESTLYE L T, et al. Hippocampal subfield volumes correlatewith memory training benefit in subjective memory impairment[J].Neuroimage,2012,61(1):188-194.

[23]SELNES P, AARSLAND D, BJORNERUD A, et al. Diffusion tensor imaging surpasses cerebrospinal fluid as predictor of cognitive decline and medial temporal lobe atrophy in subjective cognitive impairment and mild cognitive impairment[J]. J Alzheimers Dis, 2013,33 (3):723-736.

[24]LI X Y, TANG Z C, SUN Y,et al.White matter degeneration in subjective cognitive decline: a diffusion tensor imaging study[J]. Oncotarget,2016,7(34):54405-54414.

[25]HONG Y J, KIM C M, JANG E H, et al. White matter changes may precede gray matter loss in elderly with subjective memory impairment[J]. Dement Geriatr Cogn Disord,2016,42(3/4):227-235.

[26]RYU S Y, LIM E Y, NA S,et al.Hippocampal and entorhinal structures in subjective memory impairment: a combined MRI volumetric and DTI study[J]. Int Psychogeriatr, 2017,29(5):785-792.

[27]KIUCHI K, KITAMURA S, TAOKA T, et al. Gray and white matter changes in subjective cognitive impairment, amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: a voxel-based analysis study[J]. PLoS One,2014,9(8):e104007.

[28]CONTRERAS J A, GONI J, RISACHER S L, et al. Cognitive complaints in older adults at risk for Alzheimer's disease are associated with altered resting-state networks[J]. Alzheimers Dement (Amst), 2016, 6:40-49.

[29]HAFKEMEIJER A, ALTMANNSCHNEIDER I, OLEKSIK A M,et al. Increased functional connectivity and brain atrophy in elderly with subjective memory complaints[J]. Brain Connect, 2013,3(4):353-362.

[30]YASUNO F, KAZUI H, YAMAMOTO A, et al. Resting-state synchrony between the retrosplenial cortex and anterior medial cortical structures relates to memory complaints in subjective cognitive impairment[J]. Neurobiol Aging,2015, 36(6):2145-2152.

[31]SUN Y,DAI Z, LI Y,et al. Subjective cognitive decline: mapping functional and structural brain changes-a combined resting-state functional and structural MR imaging study[J].Radiology,2016, 281(1):185-192.

[32]RODDA J E, DANNHAUSER T M, CUTINHA D J,et al. Subjective cognitive impairment: increased prefrontal cortex activation compared to controls during an encoding task[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2009,24(8):865-874.

[33]ERK S, SPOTTKE A, MEISEN A, et al. Evidence of neuronal compensation during episodic memory in subjective memory impairment[J]. Arch Gen Psychiatry, 2011,68(8):845-852.