曲妥珠单抗用于HER2阳性晚期胃癌治疗的近远期疗效及对患者肿瘤标志物的影响

黄 璠 高 峰

曲妥珠单抗用于HER2阳性晚期胃癌治疗的近远期疗效及对患者肿瘤标志物的影响

黄 璠 高 峰

目的探讨曲妥珠单抗用于人表皮生长因子受体(HER2)阳性胃癌治疗的疗效及对患者血清肿瘤标志物的影响。方法前瞻性入组HER2阳性胃癌患者80例，随机分为观察组(40例)和对照组(40例)。对照组给予顺铂+卡培他滨化疗；在此治疗方案基础上，观察组于化疗第1天加用曲妥珠单抗静脉滴注，8 mg/kg。21 d为1个周期，2组均治疗6个周期。比较2组患者的临床疗效、血清肿瘤标志物水平和不良反应发生情况。结果治疗6个周期后，观察组总有效率为55.0%，对照组总有效率为32.5%，2组差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者的血清癌胚抗原(CEA)、单核细胞趋化因子(MCP-1)等水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患者的恶心呕吐、肝功能损害等不良反应发生率均无统计学差异(P>0.05)。结论曲妥珠单抗具有较好的抗肿瘤效果，可改善HER2阳性胃癌患者的临床疗效，其机制可能与抑制IL-1β、上调MCP-1的表达有关。

曲妥珠单抗；人表皮生长因子受体2；胃癌；血清标志物

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，我国胃癌的死亡率和发病率均位居世界第二位。由于胃癌患者初诊时多为中晚期，仅 30%～40% 的患者可接受手术治疗[1-2]。晚期胃癌，以化疗为主，但目前化疗的完全缓解率低，且即使化疗后获得缓解，其缓解持续时间也较短，患者的预后也较差。随着肿瘤分子生物学技术的不断发展，人们对恶性肿瘤发病机制认识的加深，分子靶向药物显示出显著的抗肿瘤活性[3]。人表皮生长因子受体(HERs)是跨膜酪氨酸激酶受体家族的成员，其中HER2已成为胃癌靶向治疗研究的焦点，有研究表明，有7%～34%预后较差的胃癌患者其HER2高表达[4]。本研究旨在研究靶向HER2药物曲妥珠单抗对胃癌患者的临床疗效、安全性及血清标志物(CEA，MCP-1，IL-1β，VEGF)的影响。

1 资料与方法

1.1 病例资料

纳入2014年3月至2016年4月我院收治的胃癌患者80例，按奇偶数法随机平均分为观察组和对照组。观察组男性26例，女性14例，平均年龄(60.7±5.23)岁；对照组男性22例，女性18例，平均年龄(61.4±4.24)岁。2组资料比较，无统计学差异(P>0.05)。本研究通过我院伦理委员会批准实施，所有入组的患者均签署了知情同意书。

1.2 入选标准

纳入标准：①年龄20～75岁，且经病理学活检确诊为无法切除或复发的HER2阳性胃癌患者；②ECOG评分0～2分；③患者生理功能良好(白细胞计数≥3 000/mm3，血小板计数≥100 000/mm3，血红蛋白≥9.0 g/dl，血清胆红素≤2.0 mg/dl，左心室射血分数(LVEF)>50%)。排除标准：①药物严重过敏者；②大量胸膜/心包积液需引流者；③生长活跃的恶性脑转移瘤者。

1.3 治疗方法

对照组给予卡培他滨化疗，观察组在此治疗方案上于化疗第1天加用曲妥珠单抗8 mg/kg静脉滴注。疗程均为6个周期。密切观察治疗期间化疗导致的不良反应，并记录。

1.4 观察指标

疗效评价根据实体瘤的评价标准(response evaluation criteria in solidtumors，RECIST)进行[5]，总有效率是指治疗后获得缓解(PR+CR)病例数占总例数的百分比。于治疗前和治疗6个周期时，采集2组患者空腹静脉抽血4 ml，离心分离血清，采用电化学发光法检测CEA，酶联免疫吸附法检测MCP-1，IL-1β，VEGF。不良反应评价采用美国国家癌症中心(NCI)毒性分级标准。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

治疗6个周期后，观察组总有效率为55.0%，对照组总有效率为32.5%，差异有统计学意义(χ2=4.114，P=0.043)。见表1。

表1 治疗6个周期后临床疗效比较(例，%)

2.2 治疗前后2组患者血清CEA和MCP-1比较

治疗前，2组患者血清CEA、MCP-1、IL-1β、VEGF水平无统计学差异(P>0.05)；治疗后，2组患者血清CEA、MCP-1、IL-1β、VEGF水平均下降，且观察组显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清CEA，MCP-1，IL-1β，VEGF比较

注：*为与本组治疗前相比，P<0.05；#为与治疗后对照组相比，P<0.05。

2.3 不良反应

治疗期间，不良反应多为1～2 级，最常见的为恶心呕吐，观察组36例(90.0%)，对照组37例(92.5%)；其次为骨髓抑制。2组患者在恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应的发生率上无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者不良反应比较(例，%)

3 讨论

曲妥单抗联合氟尿嘧啶和顺铂的化疗方案已成为HER2阳性胃癌患者一线治疗的标准方案[5]。然而，顺铂毒副作用大，可导致呕吐和神经病变，并具有一定的肾脏毒性。临床实践中，许多患者因肾功能受损、合并症或生理功能不佳，不适合顺铂+氟尿嘧啶的化疗方案。因此，本研究采用卡培他滨标准化疗方案，结果表明曲妥珠单抗与卡培他滨联用，其疗效显著好于卡培他滨，2组患者毒副作用发生率无统计学差异，表明曲妥珠单抗联合卡培他滨并未增加不良反应。

趋化因子是一种小分子量细胞因子，与白细胞迁移、血管新生和肿瘤生长等许多进程有关。血管内皮生长因子(VEGF)是促进血管形成的重要因子之一，其在生理和病理条件下均可发挥作用[6]。有研究表明，乳腺癌和结肠癌患者血清VEGF水平均较高[7-8]；巨噬细胞浸润在肿瘤组织中较多见，对肿瘤起始和进展有双重作用。对于胃炎和胃癌，巨噬细胞浸润与单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)过表达有关[9]，MCP-1的产生则与白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症细胞因子有关[10]。本研究结果表明，观察组患者血清IL-1β、MCP-1、VEGF的水平均显著低于对照组，提示曲妥珠单抗的作用机制可能为抑制IL-1β、上调MCP-1的表达，进而抑制巨噬细胞浸润。

[1] Ajani JA，D'Amico TA，Almhanna K，et al.Gastric cancer，version 3.2016，NCCN clinical practice guidelines in oncology〔J〕.J Natl Compr Canc Netw，2016，14(10)：1286-1312.

[2] Didwaniya N，Edmonds RJ，Silberstein PT，et al.Survival outcomes based on race in gastric carcinoma：A SEER database analysis〔J〕.J Clin Oncol，2011，29(4)：2696-2697.

[3] 张 俊，秦叔逵.HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识(2016版)〔J〕.临床肿瘤学杂志，2016，21(9)：831-839.

[4] Gravalos C，Jimeno A.HER2 in gastric cancer：a new prognostic factor and a novel therapeutic target〔J〕.Ann Oncol，2008，19(9)：1523-1529.

[5] Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors〔J〕.J Natl Cancer Inst，2000，92(3)：205-216.

[6] Ferrara N，Gerber HP，Lecouter J.The biology of VEGF and its receptors〔J〕.Nat Med，2003，9(6)：669-676.

[7] De VF，Orditura M，Lieto E，et al.Elevated perioperative serum vascular endothelial growth factor levels in patients with colon carcinoma〔J〕.Cancer，2004，101(2)：431-432.

[8] Arias-Pulido H，Chaher N，Gong Y，et al.Tumor stromal v-ascular endothelial growth factor A is predictive of poor outcome in inflammatory breast cancer〔J〕.Bmc Cancer，2012，12(1)：1-10.

[9] Schumacher MA，Donnelly JM，Engevik AC，et al.Gastric sonic hedgehog acts as a macrophage chemoattractant during the immune response to helicobacter pylori〔J〕.Gastroenterology，2012，142(5)：1150-1159.

[10] Gao D，Trayhurn P，Bing C.1，25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits the cytokine-induced secretion of MCP-1 and reduces monocyte recruitment by human preadipocytes〔J〕.Int J Obes (Lond)，2013，37(3)：357-365.

EfficacyofTrastuzumabforPatientswithHER2PositiveGastricCancerandItsEffectonSerumTumorMarkers

HUANGFan，GAOFeng.

YanglingDemonstrationAreaHospital，Yangling，712100

ObjectiveTo investigate the efficacy of trastuzumab for human epidermal growth factor receptor (HER2) positive gastric cancer patients and its effect on serum tumor markers.Methods80 patients with HER2-positive gastric cancer were randomly divided into the observation group (n=40) and the control group (n=40).The control group was treated with cisplatin+capecitabine.On the basis of the control group，the observation group was treated with 8 mg/kg trastuzumab on the first day after chemotherapy.21 days for a course of treatment，both groups were treated for 6 courses.The clinical efficacy，level of serum tumor markers and adverse reaction were compared between the 2 groups.ResultsAfter 4 courses treatment，the total effective rate was 55.0% in the observation group and 32.5% in the control group.The total effective rate between the 2 groups was significantly different (P<0.05);the level of serum CEA and MCP-1 in the observation group were significantly lower than the control group (P<0.05).There was no significant difference between the 2 groups in the incidence of nausea，vomiting and liver injury (P>0.05).ConclusionTrastuzumab has a good anti-tumor effect，which can improve the clinical efficacy of patients with HER2-positive gastric cancer，the mechanism may associate with inhibiting IL-1β and upregulation of MCP-1.

Trastuzumab;Human epidermal growth factor receptor 2(HER2);Gastric cancer;Serum tumor markers

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:2014～2016)

712100 陕西杨凌示范区医院(黄 璠)；710061 陕西省人民医院(高 峰)

高 峰

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.12.031

R735.2

A

1001-5930(2017)12-2014-03

2017-06-24

2017-09-04)

(编辑：甘艳)