盐酸法舒地尔联合银杏叶提取物治疗急性脑梗死的效果及对血清NSE的影响

尹 楠，陈 华，杨艳艳，孔令雄

(1.河北省人民医院神经内科，河北 石家庄 050051；2.河北省人民医院心内科，河北 石家庄 050051；3.河北省人民医院妇二科，河北 石家庄 050051；4 .河北省疾病预防控制中心应急办，河北 石家 庄050021)

·论著·

盐酸法舒地尔联合银杏叶提取物治疗急性脑梗死的效果及对血清NSE的影响

尹 楠1，陈 华2，杨艳艳3，孔令雄4

(1.河北省人民医院神经内科，河北 石家庄 050051；2.河北省人民医院心内科，河北 石家庄 050051；3.河北省人民医院妇二科，河北 石家庄 050051；4 .河北省疾病预防控制中心应急办，河北 石家 庄050021)

目的观察盐酸法舒地尔注射液联合银杏叶提取物注射液治疗急性脑梗死患者的临床效果及对血清神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)表达水平的影响。方法将92例急性脑梗死患者随机分为联合组和对照组各46例。对照组在常规对症治疗基础上给予盐酸法舒地尔注射液治疗，联合组在对照组治疗基础上加用银杏叶提取物注射液治疗。2组均连续治疗14 d。比较2组临床疗效和总有效率，比较2组治疗前后脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分(Clinical Neurological Deficit Scale，CNDS)和治疗前后血清NSE水平。结果经过14 d的治疗，联合组临床疗效和总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后2组 CNDS分数和血清NSE水平均较治疗前明显降低，治疗后联合组CNDS分数和血清NSE水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论盐酸法舒地尔注射液联合银杏叶提取物注射液治疗急性脑梗死患者具有较好疗效，可显著降低其血清NSE水平，促进患者神经功能恢复，值得临床推广应用。

脑梗死；法舒地尔；银杏叶

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.003

急性脑梗死是由各种因素引起的脑血管狭窄或闭塞，导致局部脑组织缺氧、缺血，继而发生脑细胞变性或坏死以及神经功能受损，若不积极抢救治疗，易遗留严重的后遗症，降低患者的生活质量，已成为严重危害大众生命健康的主要疾病[1]。现已证实急性脑梗死进展中多种细胞因子参与其中[2]。法舒地尔为Rho激酶抑制剂，可通过抑制Rho激酶活性促进神经轴突及神经元再生，并可减少炎症介质产生，促进血管扩张，改善缺血区微循环[3]。银杏叶提取物是从干燥银杏叶片中提取的各种有效药用成分，主要是黄酮类、萜内酯及有机酸类等[4]，均有抗炎、脑保护等作用，多用于治疗各类脑卒中。目前，国内外鲜见盐酸法舒地尔注射液联合银杏叶提取物注射液治疗急性脑梗死及相关血清学研究的报道。本研究观察二者联合用药治疗急性脑梗死的临床效果，旨在为治疗脑梗死提供更多的临床经验和理论依据。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 选择2015年11月—2016年10月在河北省人民医院神经内科住院的急性脑梗死患者92例，随机分为联合组和对照组各46例。联合组男性26例，女性20例，年龄62～74岁，平均(67.4±2.2)岁；伴有高血压36例，糖尿病20例，冠心病21例，高脂血症26例；按临床神经功能缺损程度评分(Clinical Neurological Deficit Scale，CNDS)轻型(0～15分)20例，中型(16～30分)15例，重型(31～45分)11例。对照组男性23例，女性23例，年龄64～77岁，平均(68.7±2.1)岁；伴有高血压33例，糖尿病25例，冠心病18例，高脂血症27例；CNDS 轻型18例，中型14例，重型14例。2组性别、年龄、既往史、神经功能缺损程度等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2入选标准和排除标准 所有患者均符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的《各类脑血管疾病诊断要点》标准，发病时间在48 h以内，均行头颅CT或MRI检查证实,并排除脑出血或出血性梗死，入院前均有不同程度的神经功能缺损症状，均除外恶性肿瘤、过敏性疾病、严重心肺肝肾或代谢性疾病、精神类疾病、有出血倾向、孕妇、近6个月做过大手术或应用免疫抑制剂治疗者。

1.3治疗方法 入院后2组均给予常规内科综合治疗，包括甘露醇脱水降颅压、改善循环、抗血小板聚集、清除自由基、神经细胞保护、控制血压和血糖、维持水电解质平衡等，并给予营养支持。对照组加用0.9%氯化钠注射液100 mL+盐酸法舒地尔注射液30 mg(天津红日药业股份有限公司)静脉滴注每日2次；联合组在对照组基础上加用0.9%氯化钠注射液250 mL+银杏叶提取物注射液52.5 mg(德国威玛舒培博士药厂)静脉滴注每日1次。2组均连续用药14 d，疗程结束后进行疗效评定。

1.4标本采集和检测方法 2组分别于入院次日清晨及治疗14 d后空腹采集静脉血液5 mL，3 500 r/min离心10 min后留取上层血清，置于-80 ℃超低温冰箱保存待测。应用罗氏Cobase601电化学发光免疫分析仪，采用电化学发光法检测血清中神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)水平，均严格按照试剂盒操作说明书进行。

1.5观察指标 治疗前及治疗后14 d均由主管医师进行查体，记录血压、血糖等基本情况，根据《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)》[5]评定临床疗效：基本痊愈，治疗后患者神经功能缺损评分减少91%～100%,意识清楚,语言表达流利,可独立行走，病残程度为0级；显著进步，治疗后患者神经功能缺损评分降低46%～90%,神经功能缺损体征明显恢复,病残程度为1～3级；进步，治疗后患者功能缺损评分降低介于18%～45%；无变化，治疗后患者神经功能缺损评分减少17%左右,体征无明显变化；恶化，治疗后患者神经功能缺损评分减少或增加>18%；死亡。总有效率=(基本痊愈+显著进步+进步)/总例数×100%。无效=无变化+恶化+死亡。

1.6统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用独立样本的t检验和配对t检验；等级资料比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 联合组临床疗效和总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 2组临床疗效和总有效率比较Table 1 Comparison of clinical effects and total effectiverate between two groups (n=46,例数，%)

2.22组CNDS分数和血清NSE水平比较 治疗前2组 CNDS分数和血清NSE水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组 CNDS分数和血清NSE水平均较治疗前明显降低，但联合组降低幅度更大，治疗后联合组CNDS分数和血清NSE水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别CNDS(分)治疗前治疗后血清NSE(μg/L)治疗前治疗后联合组30.43±4.3517.78±2.57*24.07±6.7911.66±6.03*对照组31.02±4.6927.04±3.96*23.51±7.0418.18±6.42*t0.13813.3040.38828.316P0.8350.0000.6990.000

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

3 讨 论

随着我国人口老龄化日益加剧，脑梗死发病率呈逐年增长趋势，男性略多于女性，病死率、致残率高，易复发，是世界三大主要致死性疾病之一[6-7]。常见危险因素有动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、饮酒、肥胖等。急性脑梗死脑组织缺血后的数小时至数天之内是继发性损害的高峰期，缺血缺氧导致大量炎性细胞激活、炎症介质及氧化活性物质释放、血脑屏障及微循环被破坏、缺血半暗带进展为脑梗死、加重脑水肿；与此同时，神经细胞信号通路被激活或改变，加速神经细胞凋亡，进而引起严重的脑损害影响患者预后[8]。脑梗死急性期需尽早恢复患者脑缺血区正常血流，并采取个体化治疗方案，从而使受损脑组织发生逆转，让脑梗死患者的神经功能缺损症状得到改善。

盐酸法舒地尔是一种新型的细胞内钙离子拮抗剂，对脑血管痉挛选择性扩张，可降低血管阻力、增加脑血流量、改善脑灌注；亦是Rho激酶选择性抑制剂，可通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性促使血管平滑肌舒张，改善脑组织的供血、供氧[9]。炎症因子不仅是全身性炎症反应的特异性标志，还与动脉粥样硬化、脑梗死等脑血管疾病密切相关，参与了脑梗死的发生发展[10]。法舒地尔可发挥抑制炎性细胞、拮抗炎性因子分泌及释放、抑制脑神经元细胞凋亡的功能，减轻脑组织可能出现的炎症反应及组织损伤，从而发挥脑保护的作用[11]。

自由基介导的毒性损伤是急性脑梗死脑损伤的关键因素。因此，清除自由基、打断缺血再灌注损伤级联反应链是急性脑梗死治疗的关键[12]。银杏叶提取物注射液可以有效清除机体自由基，抑制脑细胞、血管内皮细胞的过氧化作用，还可拮抗血小板活化因子，抑制血栓素的合成，抑制血小板聚集和血栓形成[13]，改善脑梗死部位的血液循环，提升该部位对氧及葡萄糖的摄取，从而保护细胞膜及延迟神经元凋亡。还可改善血液循环障碍及缺氧导致的脑水肿，促进能量代谢，临床多用于治疗缺血性脑卒中、认知障碍、耳迷路综合征、慢性青光眼等[14]。在本研究中，盐酸法舒地尔注射液与银杏叶提取物注射液联合治疗组CNDS明显低于单用盐酸法舒地尔对照组，治疗总有效率为80.4%，明显高于对照组的54.3%(P<0.05)。表明2种药物联用可从多方面多靶点作用于脑梗死的病理生理过程，协同作用明显，促进了急性脑梗死患者的神经功能缺损的恢复，有效提高了患者的临床疗效。

NSE是糖酵解过程中的催化酶，正常组织中的含量极少，是神经元损伤的敏感标志。当脑组织出现缺血、缺氧性损伤时，神经元细胞膜的完整性受到破坏，NSE便可以透过血脑屏障进入血液，在外周血中可以检测到NSE 水平的升高[15]。还有研究指出，NSE水平与脑梗死的面积以及损伤程度有关，是反映脑损伤灵敏的生化指标，检测NSE水平可预测神经元损伤的程度[16]。本研究结果显示,治疗前血清NSE水平高于正常参考值，表明脑梗死急性期神经元受损死亡；治疗后联合组血清NSE水平较对照组显著下降，表明法舒地尔与银杏叶提取物联用可有效减轻脑组织缺血损伤，使脑梗死患者血清NSE水平降低，从而发挥神经保护作用[17]，有助于脑缺血损伤后的长期修复。

综上所述，盐酸法舒地尔注射液联合银杏叶提取物注射液对急性脑梗死具有较好疗效，二者合用可显著降低患者CNDS评分及血清NSE水平，提高临床治疗有效率，且见效迅速、安全性较高，值得临床推广应用。本研究受病例样本量少、未长期随访等因素限制，目前尚存在许多不足之处；二者联合治疗对其他细胞因子有无影响及如何干预，还需继续进行大样本、多中心、随机对照研究加以完善及证实。

[1] 张录清，陈频，李宁，等.丁苯酞注射液对急性脑梗死患者神经功能及血清炎性因子的影响[J].河北医科大学学报，2016,37(10)：1162-1164,1169.

[2] Sapojnikova N，Kartvelishvili T，Asatiani N，et al. Correlation between MMP-9 and extracellular cytokine HMGB1 in prediction of human ischemic stroke outcome[J]. Biochim Biophys Acta,2014,1842(9):1379-1384.

[3] 李丽敏,蒋萍,赵迎春,等.Rho激酶及其抑制剂在出血性脑血管疾病研究中相关进展[J].国际神经病学神经外科学杂志,2015,42(4):366-369.

[4] 齐惠珍，周霞瑾，王明霞.银杏叶提取物的药理作用及其临床应用研究进展[J].河北中医,2013，35(12):1899-1901.

[5] 中华神经学会，中华神经外科学会.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志，1996，29(6):379-380.

[6] 曹兵，丁奇，刘熙鹏，等.大株红景天注射液联合手术治疗大面积脑梗死的临床研究[J].河北医科大学学报，2017,38(7)：822-825.

[7] 罗钢，白雪，杨思进.中医药治疗急性脑梗塞的研究进展[J].西部医学，2008,20(1):185-187.

[8] 宋德刚，陈晓雪，李京龙，等.局部亚低温治疗对急性脑梗死患者疗效及可能作用机制的研究[J].河北医科大学学报，2017，38(5)：510-513，565.

[9] Koumura A，Hamanaka J，Kawasaki K，et al. Fasudil and ozagrel in combination show Neuroprotective effects on cerebral infarction after murine middle cerebral artery occlusion[J]. J Pharmacol Exp Ther,2011,338(1):337-344.

[10] Jickling GC, Liu D, Stamova B, et al.Hemorrhagic transformation after ischemic stroke in animals and humans[J]. J Cereb Blood Flow Metab,2014,34(2):185-199.

[11] Yano K，Kawasaki K，Hattori T,et al. Demonstration of elevation and localization of Rho-kinase activity in the brain of a rat model of cerebral infarction [J]. Eur J Pharmacol,2008,594(1/3):77-83.

[12] 宋长明，薛艳玲.依达拉奉联合银杏叶提取物注射液治疗脑梗死疗效观察[J].中国药物与临床，2014,14(6):810-811.

[13] 谢咪雪，蒋琦，陈冬儿,等.银杏叶提取物对心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究进展[J].浙江中医药大学学报,2012,36(2):230-232.

[14] 江霞，高厚明，刘志承.银杏叶注射液联合高压氧治疗急性脑梗死80例[J].中国药业，2012，21(14)：105-106.

[15] 杜志敏，马倩，宋予娟，等.合欢花黄酮对精神分裂症模型大鼠学习能力的影响及其机制研究[J].中国免疫学杂志,2014，30(1):52-56.

[16] 柴旭斌,刘兴波.MK801对大鼠脑缺血再灌注后海马CA1区c-fos基因表达及神经元凋亡的影响[J].生物技术通讯,2011，22(4):532-535.

[17] 孔庆飞，高岭，江卓，等.法舒地尔对急性脑梗死血清CRP与NSE及血液流变学的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20(5)：114-116.

EffectsoffasudilhydrochloridecombinedwithextractofGinkgoBilobaontreatmentofacutecerebralinfarctionandserumLevelofNSE

YIN Nan1， CHEN Hua2, YANG Yan-yan3, KONG Ling-xiong4

(1.DepartmentofNeurology，HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051，China; 2.DepartmentofCardiology，HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China; 3.TheSecondDepartmentofGynecology，HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China; 4.DepartmentofEmergencyResponseOffice，HebeiProvincialCenterforDiseaseControlandPrevention，Shijiazhuang050021,China)

ObjectiveTo study the clinical effect of fasudil hydrochloride combined with extract of Ginkgo Biloba on treatment of acute cerebral infarction and serum level of neuron specific enolase(NSE).MethodsNinety-two patients with acute cerebral infarction were randomly divided into combined group and control group, 46 cases in each group. Based on conventional symptomatic treatment, the control group used fasudil hydrochloride treatment. On the basis of the control group, the combined group was treated with extract of Ginkgo Biloba. Both groups were treated for 14 consecutive days. The clinical effects and total effective rates, the Clinical Neurological Deficit Scales(CNDSs) and serum levels of NSE of two groups before and after treatment were compared.ResultsAfter 14 days treatment, the clinical effect and total effective rate of the combined group were better than those of the control group, with differences between two groups(P<0.05).The CNDSs and serum levels of NSE of two groups were significantly decreased after treatment, the CNDSs and serum levels of NSE of the combined group were much lower than those in the control group after treatment, presenting statistical significance(P<0.05).ConclusionFasudil hydrochloride combined with extract of Ginkgo Biloba have good efficacy in treatment of acute cerebral infarction, and can significantly lower the level of NSE. It promotes the recovery of neural function and thus is worthy of clinical application.

brain infarction; fasudil; Ginkgo Biloba

2017-08-06；

2017-09-03

尹楠(1984-)，女，河北保定人，河北省人民医院主治医师，医学硕士，从事神经内科疾病诊治研究。

R743.33

A

1007-3205(2017)12-1373-04

许卓文)