EGFR-TKI治疗S768I突变非小细胞肺癌的研究进展*

2017-12-21段桦综述崔慧娟审校

中国肿瘤临床 2017年22期

段桦综述崔慧娟审校

·综述·

段桦①②综述崔慧娟①审校

肺癌是死亡率较高的恶性肿瘤之一，近年来非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗进展迅速，尤其是表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）的问世，使得携带EGFR基因敏感突变患者的中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）达到27.7个月，但部分不常见的EGFR突变对TKI的应答效果尚不十分明确。S768I突变是EGFR20外显子携带的不常见突变之一，发生率为1%～2%。本文对不同代EGFR-TKI治疗S768I单一或复合突变的研究进行综述，旨在为临床决策提供思路。

EGFR-TKI20外显子 S768I突变治疗进展

根据2012年全球肿瘤流行病统计数据（Globocan 2012）统计［1］，2012年全球新发和死亡癌症患者分别为1 410万、820万例，其中肺癌患者分别为124万、109万例，并且无论是发达国家或欠发达国家，肺癌均为男性死亡的主要原因。2015年来自中国的数据同样表明肺癌是癌症死亡的主要原因［2］。肺癌按照病理类型可以分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。近年来，NSCLC治疗进展迅速，尤其是分子靶向药物的应用使其疗效大幅提高，其中表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）为代表性药物。欧洲和北美国家约10%～20%的NSCLC患者携带EGFR突变，东亚国家的发生率更高，达到50%～60%［3-4］。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变包括19外显子缺失突变和21外显子L858R错义突变。有研究显示［5］，携带EGFR敏感突变的NSCLC患者接受吉非替尼一线治疗后中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）达到27.7个月。EGFR不敏感突变主要包括G719X、S768I、L861Q和20外显子插入［6］，据统计发生率为4%～13%［7］。2015年LUX-LUNG系列研究发现［8］，8例携带S768I突变的患者服用二代络氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）阿法替尼后均达到部分缓解（partial remission，PR），再次引起学术界对S768I突变的关注。

EGFR20外显子的氨基酸位点为762～823，插入突变的发生人群与经典EGFR突变类似，以女性、非吸烟者、腺癌者多见，约占所有EGFR突变的5%［9］，点突变主要包括T790M突变和S768I突变，其中S768I突变的发生率仅为1%～2%［10-11］。S768I在基因序列上，第768号密码子由疏水的异亮氨酸代替亲水的丝氨酸，因异亮氨酸的空间阻力比丝氨酸大，从而使得周围临近结构发生改变，且S768I突变还会影响S768与N700及Y764之间的氢键作用，导致间距增加，从而使TKI对EGFR的亲和力部分改变，造成疗效的差异［12］。从2006年开始，陆续有EGFR-TKI治疗S768I突变的个案报道和临床研究，但治疗效果存在差异，目前尚无明确结论。本文从第一、二、三代TKI治疗S768I突变的角度对临床研究进行综述，旨在对临床决策有所启迪。

1 第一代EGFR-TKI治疗S768I突变NSCLC

1.1 单一S768I突变

EGFR-TKI对于敏感突变人群客观缓解率（objective response rate，ORR）高达70%～80%，一线无进展生存期（progression-free survival，PFS）可达9～14个月［13］。但对于S768I突变，目前的研究结果并不一致。Pallan 等［14］、Weber等［15］、Lund-Iversen 等［16］和Leventakos等［17］分别报道1例或2例携带单一S768I突变的病例，服用厄洛替尼或吉非替尼后均疾病进展（progression of disease，PD），部分患者甚至死亡，提示S768I突变对一代TKI不敏感。2017年Longo等［18］报道1例初发L858R突变后继发S768I突变的病例，该患者一线口服吉非替尼有效，当出现PD时继续服用吉非替尼则无效，说明S768I突变对吉非替尼应答差，并由此推测S768I突变可能是肺腺癌EGFR耐药的新机制。以上研究均说明一代TKI对S768I突变敏感性差，并且多为原发耐药。但同时有研究显示出良好的应答效果，如2010年Masago等［19］报道1例S768I突变对一代TKI应答良好的病例，该患者二线口服吉非替尼评效PR，截止报道日期PFS为461 d，已经接近敏感突变，说明S768I突变对一代TKI可能存在一定敏感性。另一项报道［20］也表达类似观点，1例分别于2001年和2003年行肺部病灶切除的患者，两次病理均为单一S768I突变，2005年肺部出现新转移病灶，未重新检测病理的情况下口服厄洛替尼并取得疗效，2013年病情再次出现进展后行肺部病灶切除，基因检测示S768I和T790M突变，因为T790M为最常见的一代TKI耐药突变，说明厄洛替尼取得疗效是因为选择性抑制S768I的结果。另外两项研究中，患者PFS分别达到8.6［21］、8.8个月［22］，接近敏感突变，Zhang等［23］报道1例患者获得31个月PFS，远超敏感突变。另外，FASTACT-2研究中1例患者服用厄洛替尼后生存期达到近5年［24］。可见一代TKI对S768I突变可以取得良好的治疗效果，并且维持时间较长。另外，Chiu等［25］研究共纳入6例携带S768I单一突变的患者，分别口服吉非替尼或厄洛替尼，结果2例出现PD，该研究说明S768I突变对一代TKI治疗效果存在不稳定性。

上述研究共涉及18例携带单一突变的患者，服用一代TKI后评效PR或疾病稳定（stable disease，SD）的患者为10例，PD为8例，疾病控制率（disease control rate，DCR）为55.56%，说明S768I突变对于一代TKI具有一定敏感性，但是整体疾病缓解率仍低于敏感突变，说明S768I较敏感突变对一代TKI应答差。

1.2 S768I合并其他突变

1.2.1 合并19、21外显子敏感突变 S768I为不敏感突变，当与敏感突变合并时是否影响TKI疗效值得研究，部分研究者进行了临床观察，Yang等［26］、Wu等［27］、Leventakos等［17］、Beau-Faller等［28］均观察1 例 S768I+L858R突变的患者，服用吉非替尼或厄洛替尼后均评效为PR或SD。Zhu等［22］观察2例患者，1例S768I+L858R患者为SD，但1例S768I+19DEL患者为PD。

以上6例合并敏感突变患者中5例有效，ORR为50%～66.7%，DCR达到83.3%，与敏感突变相近，说明S768I突变不影响敏感突变的应答效果。

另外，Zhang等［23］的研究发现11例携带S768I突变患者（4例单一突变，5例为S768I+G719X，2例为S768I+L858R）口服一代TKI药物后，DCR达到90.0%，ORR达到27.3%，mPFS为8.0个月。Cheng等［21］收集10例携带S768I突变的病例（单一突变3例，合并19DEL突变3例，合并L858R突变4例），结果发现2例PR，5例SD，3例PD，ORR为20%，DCR为70%，mPFS为2.7个月，以上两项研究均纳入单一S768I突变的患者，所以ORR和PFS均低于敏感突变，进一步说明S768I突变对一代TKI的应答较差。

1.2.2 合并18外显子突变 S768I突变除了联合敏感突变外，也常和其他突变同时出现，并且发生双突变的概率较单突变的概率高，文献报道常与G719、E709、T790M、L861R位点突变联合［29］，G719突变位于EGFR18外显子，主要包括G719A、G719X、G719S突变，约占97%［30］。Svaton 等［31］和Lund-Iversen等［16］均报道1例携带S768I+G719X突变的患者，服用吉非替尼后病灶缩小，PFS分别达到8、14个月。Chiu等［25］研究中发现5例携带该突变的患者同样评效为PR。Kobayashi等［32］、Leventakos等［17］、Zhu 等［22］均观察2例携带S768I+G719突变的患者，均达到PR。但是并非多数研究均为阳性结果，Wu等［27］研究发现1例携带S768I+G719A的患者服药5周后即迅速病情进展。既往研究表明［30，33］，单一G719突变对一代TKI的ORR达到35%～40%，低于敏感突变，但上述合并G719突变病例共12例，仅1例PD，ORR高达92.8%，甚至高于敏感突变，说明S768I突变与G719突变合并对一代TKI的应答效果好，可能与二者相互作用有关，但目前尚缺乏深入的机制研究。

1.2.3 合并其他不常见突变 2006年Asahina等［34］报道1例S768I+V769L双突变的患者，该患者一线口服吉非替尼6周后PD，后改为双药化疗PR，因为目前尚缺乏V769L突变的体内研究数据，说明S768I突变对吉非替尼为原发耐药。Cheng等［35］研究中1例携带S768I+G724S突变的患者，二线服用厄洛替尼后SD，PFS达到24.2个月。G724突变是EGFR致癌突变，有研究表明其与经典的肺癌EGFR突变不同，其对西妥昔单抗敏感，但对小分子激酶抑制剂不敏感［36］，说明厄洛替尼通过选择性抑制S768I发挥疗效。Klughammer等［24］研究发现 TRUST 研究中 1例携带S768I+V774M的亚裔女性生存期达到1 106 d。V774M突变为乳腺癌中可能合并的致癌基因，肺癌中并不常见［37］。以上研究S768I合并的突变与TKI疗效不确切，即TKI主要是作用于S768I突变，但应答效果不一致。

2 第二代TKI治疗S768I突变NSCLC

2.1 单一S768I突变

由Yang等［8］研究的LUX-LUNG引起广泛关注，该研究中仅1例单一突变患者，服用阿法替尼后有效。Heigener等［20］和Yang等［38］研究中同样仅1例携带单一S768I突变，均评效SD。Kobayashi等［39］报道1例携带S768I突变的肺癌患者，因腹膜转移引起肠梗阻，阿法替尼作为11线治疗后症状消失，复查CT肿块减小，随访1年未复发。Russo等［40］报道1例S768I继发T790M突变的个案，该患者一线阿法替尼治疗同样有效，但3个月后迅速发生耐药，并于循环DNA中查到T790M突变，但具体机制尚不明确。上述共5例单一突变患者，均治疗有效，DCR高达100%，甚至高于一代TKI，说明S768I突变可能对二代TKI更敏感，缺点是样本量较小，亟需后续研究证实。

2.2 S768I合并19、21外显子敏感突变

经典的LUX-LUNG研究［8］除1例单一突变，2例S768I+L858R突变患者同样获得PR。Zhu等［22］研究中，1例患者携带S768I合并L858R突变，服用阿法替尼后，评效SD。以上3例患者的ORR为67%，DCR达到100%，说明S768I对二代TKI应答良好，同时不影响敏感突变的应答。

2.3 S768I合并18外显子突变

2016年Tanizaki等［41］报道1例S768I+G719C突变以及KRAS基因E49K突变的患者，经阿法替尼治疗后血清肿标明显下降，复查PET-CT显示骨转移灶明显缩小。上述LUX-LUNG研究有5例携带S768I+G719X突变的患者，均评效为PR，上述6例患者ORR、DCR达到100%。说明S768I合并G719突变对二代TKI也有很好的敏感性。

3 第三代TKI治疗S768I突变NSCLC

第三代TKI是治疗T790M突变的药物，目前针对S768I突变的研究仅限于体外实验，2016年Tanizaki等［41］开展了细胞实验，2组Ba/F3细胞分别表达L858R和S768I突变，均给予7种不同的EGFRTKI（2种一代TKI，3种二代TKI，2种三代TKI），通过观察药物的IC50及IC50比值（L858R/S768I）判定疗效，结果发现表达S768I和L858R突变的细胞组对于阿法替尼治疗的IC50分别为0.82和0.25，结果相近并远小于第一、三代TKI，说明S768I突变对阿法替尼最敏感，并且敏感性等同于L858R突变，但是对一代TKI（厄洛替尼、吉非替尼）、三代TKI（奥希替尼）均不敏感。同年Banno等［42］开展了类似的实验，3组Ba/F3细胞分别表达L861Q、S768I和L858R突变，均给予第一、二、三代TKI（厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼），结果提示S768I突变对二代（阿法替尼）敏感，对一代（厄洛替尼）和三代（奥希替尼）均不敏感。

此外，仅针对第一、二代TKI也有部分体外研究，早期实验［43］结果发现表达S768I突变的细胞与野生型细胞相比，对吉非替尼的耐药现象更明显。2009年Kancha等［44］利用Ba/F3细胞进行药敏实验，发现S768I突变对吉非替尼和厄洛替尼不敏感，均表明S768I突变对一代TKI敏感性差。此外，Kobayashi等［11］实验再次证实与一代TKI相比，S768I对阿法替尼最敏感。

4 结语

S768I突变属于EGFR20外显子不常见突变之一，从上述的研究来看，单一S768I突变对于二代TKI的应答效果优于第一、三代，提示临床可以首选以阿法替尼为代表的二代药物。同时S768I突变常与其他突变同时存在，在DCR方面，复合复变优于单一突变，并且当S768I突变与敏感突变同时出现时，并不影响敏感突变的应答率，这与既往研究［28，45］相符，但具体机制尚不明确，可能与突变基因的相互作用有关。值得注意的是，当S768I突变与G719突变同时出现时，第一、二代TKI均可以取得良好的DCR，阿法替尼的皮疹发生率和程度比一代TKI重，所以为避免不可耐受的皮肤不良反应，临床可以推荐同时携带S768I和G719突变的患者选用一代TKI。鉴于目前尚无EGFR-TKI治疗S768I突变的大样本临床研究，同时本综述的样本量较小，后续亟需开展大样本量的前瞻性或回顾性研究，进一步明确EGFR-TKI对S768I突变的治疗效果以及明确不同突变之间的作用机制。

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Progress on EGFR-TKI in treatment of non-small cell lung cancer with S768I mutation

Hua DUAN1,2,Huijuan CUI1

1Department of Oncology of Integrative Medicine,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China;2Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China

Huijuan CUI;E-mail:cuihj1963@sina.com

Lung cancer is one of the malignant tumors with high mortality rates.In recent years,considerable progress on the treatment of non-small cell lung cancer has been achieved.Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TKI)improves the median progression free survival of patients with sensitive mutations to 27.7 months.However,the therapeutic effect of EGFR-TKI on uncommon mutations remains unknown.S768I mutation is an insensitive mutation in the EGFR20 exon,and its incidence rate ranges from 1%to 2%.In this review,the effect of different generation EGFR-TKI on single or complex S768I mutation during treatment is discussed.

epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,exon,S768I mutation,advances

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.22.824

①中日友好医院中西医结合肿瘤内科（北京市100029）；②北京中医药大学

*本文课题受北京市科委首都特色应用研究项目（编号：Z151100004015168）资助

崔慧娟 cuihj1963@sina.com

This work was supported by the Capital Application Research of Beijing Municipal Science and Technology Commission(No.Z151100004015168)

（2017-07-20收稿）

（2017-09-08修回）

（编辑：孙喜佳校对：郑莉）