神经元特异烯醇化酶、胃泌素释放肽前体与小细胞肺癌病情变化的相关性研究

段 桦 ，崔慧娟 ，2⋆，彭艳梅 ，宋亚中 ，刘戴维 ，刘 凡 ，邱钰芹 ，李 嫱 ，罗楚凡

（1.北京中医药大学中日友好临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

神经元特异烯醇化酶、胃泌素释放肽前体与小细胞肺癌病情变化的相关性研究

段 桦1，崔慧娟1，2⋆，彭艳梅1，宋亚中1，刘戴维1，刘 凡1，邱钰芹1，李 嫱1，罗楚凡1

（1.北京中医药大学中日友好临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

目的：观察小细胞肺癌（SCLC）患者病情变化时（肿瘤治疗有效或进展）神经元特异烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）的变化情况，研究二者的敏感性和与病情变化的一致性。方法回顾性分析2013年1月～2016年12月在中日友好医院住院治疗的47例SCLC患者病历，记录其临床特征及病情变化前后NSE、ProGRP，进行统计分析。结果确诊时不同性别、年龄、吸烟史患者NSE、ProGRP水平无统计学差异（均P＞0.05），广泛期患者均高于局限期患者（均P＜0.05）；当肿瘤治疗有效时，NSE、ProGRP水平均显著下降（均 P＜0.05）；肿瘤进展时，ProGRP 显著升高（P＜0.05）；肿瘤治疗有效时，NSE、ProGRP 的变化符合率均为 100%，中位下降度分别为70.59%、85.11%；肿瘤进展时，NSE、ProGRP变化符合率均为86%，中位上升率分别为128.57%、86.12%。结论NSE、ProGRP可以作为预测SCLC临床分期的辅助标志物；NSE、ProGRP均可反映病情变化，但ProGRP比NSE更灵敏；在SCLC的临床诊治中应加强对NSE、ProGRP的检测。

小细胞肺癌；病情变化；神经元特异烯醇化酶；胃泌素释放肽前体

全球范围内的癌症统计结果[1，2]显示，肺癌在发达和欠发达国家均已成为男性死亡的首要癌症，并且在发达国家已超过乳腺癌成为女性死亡的首要癌症。肺癌按照病理结果可分为小细胞肺癌 （small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌，SCLC约占所有确诊肺癌的15%～17%[3]。目前临床上常用于检测SCLC的肿瘤标记物为神经元特异烯醇化酶 （neuron specific enolase，NSE）、胃泌素释放肽前体 （pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）[4]，既往关于二者敏感性、特异性的研究较多，但与病情病化相关的研究较少。本研究通过查阅病历，旨在评估NSE、ProGRP在SCLC病情变化时的变化情况，并对二者变化幅度进行比较。

表1 确诊时血清NSE、ProGRP与性别、年龄、吸烟史、肿瘤分期的关系

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入标准：①有明确病理证实为SCLC；②经过手术和/或放疗或化疗；③经影像学评价肿瘤治疗有效或进展，同时治疗前后行血清NSE或Pro-GRP检测。排除标准：①治疗前后NSE和ProGRP始终在正常范围内；②病程记录中病情变化与影像学表现不一致。

1.2 研究方法

通过中日友好医院病案系统查询2013年1月～2016年12月中西医结合肿瘤内科和胸外科收治的住院患者。通过阅读病历、查对检验结果，初步筛选入组病例。再由研究小组对入组患者进行核查，填写入组观察表，进行结果统计。

1.3 研究内容

临床特征：包括性别、年龄、肿瘤分期、吸烟史、病理来源等。实验室检查：收集患者病情变化前后NSE或ProGRP结果，多次化疗的患者取治疗有效或进展后变化幅度最大的一次。若患者具有确诊时标志物结果一并记录。正常值参考范围：NSE＜16.3ng/mL，ProGRP＜50pg/ml。

所有患者参照NCCN指南行手术、化疗或放疗，化疗不限周期数和方案。

1.4 疗效评价

参照RESIST1.1标准，分为完全缓解（complete response，CR）、 部分缓解 （partial response，PR）、疾病稳定 （stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。本研究定义肿瘤治疗有效为CR+PR，肿瘤进展为PD。

①NSE、ProGRP变化率定义：变化率=丨治疗后-治疗前丨/治疗前，结果用百分率表示。②符合率定义：当治疗有效时标志物水平下降或肿瘤进展时标志物水平上升均视为符合病情变化。符合率=病情符合人数/总人数，结果用百分率表示。

1.5 统计学方法

应用SPSS20.0软件进行统计学分析。计数资料采用例数和百分比描述，计量资料比较符合正态分布者采用t检验，否则采用非参数检验。

2 结果

2.1 临床特征描述

2013年 1月～2016年 12月我院共收治SCLC患者264例，符合本研究纳入标准共47例。47例均为化疗后出现病情变化。其中男36例（77%），女 11 例（23%）；中位年龄 61 岁（43～81岁）；局限期 12 例（26%），广泛期 35 例（74%）；吸烟 31例（66%），不吸烟 16例（34%），所有吸烟患者的年支数均＞400；年支数＜600支 20例（43%），≥600支27例 （57%），中位吸烟年支数600支（0～1600 支）；病理来源：支气管镜 17 例（36%），EBUS+TBNA 18例 （38%），肺部病灶穿刺5例（11%），远处淋巴结穿刺 5例（11%），胸水 2例（4%）。

纳入47例患者确诊时有NSE检测值24例，有ProGRP检测值19例。病情变化时有NSE结果共45例，其中治疗有效35例，肿瘤进展11例；有ProGRP结果共30例，其中治疗有效23例，肿瘤进展7例。当病情变化时同时具备NSE和Pro-GRP结果共28例，其中肿瘤治疗有效21例，进展7例。

表2 病情变化时NSE和ProGRP变化情况病情变化

表3 病情变化时NSE、ProGRP的符合率及变化率

2.2 确诊时血清NSE、ProGRP与性别、年龄、吸烟史、肿瘤分期的关系

表1示，确诊时NSE和ProGRP与年龄、性别和吸烟史均无显著性相关（均P＞0.05），广泛期患者均显著高于局限期（均P＜0.05）。

2.3 病情变化时NSE、Pro-GRP变化情况

表2示，肿瘤治疗有效时NSE、ProGRP均显著下降（均P＜0.01）。肿瘤进展时NSE升高无统计学差异（P＞0.05）；Pro-GRP 显著升高（P＜0.05）。

2.4 病情变化时NSE、ProGRP的符合率

表3示，21例治疗有效患者血清NSE、Pro-GRP均下降，病情符合率100%，7例肿瘤进展患者中均各有1例未见升高，病情符合率85.7%。变化率方面，治疗有效时，NSE中位下降率为70.59%，ProGRP中位下降率为85.11%；肿瘤进展时，NSE中位升高率为128.6%，ProGRP中位升高率为86.12%。

3 讨论

小细胞肺癌（SCLC）具有恶性程度高、进展快的特点，临床需要敏感性、特异性均好的肿瘤标志物来进行疗效评价，并对肿瘤复发和预后有良好预测作用[6]。NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，是诊断SCLC常用的标记物，有研究[7]认为NSE是诊断SCLC的敏感标志物，并且分期越晚水平越高。有研究[5]表明ProGRP是SCLC中有用的标志物，其诊断性能优于NSE，并与SCLC预后相关。

3.1 NSE、ProGRP作为预测SCLC临床分期的辅助标志物。

既往多项研究[8～11]表明广泛期NSE、ProGRP高于局限期。也有研究[12]的结果不完全一致，该研究对84例SCLC患者进行血清学检测，发现相比局限期而言，ProGRP在广泛期中显著增加，但NSE未见显著升高，二者并不完全一致。本研究入组患者的临床特征中只有广泛期与局限期NSE、ProGRP水平存在差异，与既往研究一致，故本研究认为NSE和ProGRP可以预测临床分期，并需进一步扩大样本量探讨预测分期的临界值。

3.2 NSE、ProGRP作为反映病情变化的标志物

SCLC对放化疗敏感，目前疗效评价以影像学为主，但部分患者因经济原因或担心放射线影响，不能及时行CT检查，故通过肿瘤标记物的变化来预测疗效具有一定意义。Gong等[11]发现Pro-GRP在取得CR、PR的患者中明显下降，在SD患者中无明显变化，在PD患者中明显提高，说明二者均能准确反映病情变化。但二者的变化并不始终一致，Z.Huang教授[8]对122例SCLC患者进行研究，发现2周期化疗后CP、PR、SD组ProGRP和NSE浓度均显著降低，但PD组患者ProGRP浓度显著升高，而NSE未见升高。Niho教授[13]对出现明显的治疗前升高、治疗后降低，复发时再次升高现象的肿瘤标志物进行统计发现，Pro-GRP百分比为67%，NSE仅为20%，表明Pro-GRP能最准确地反映SCLC患者的疾病过程。Jcik等[14]对64例未接受过治疗的SCLC-LD患者进行研究，所有患者均行5周期化疗，并在第3、6个月随访，结果发现只有ProGRP在治疗和随访中显示出逐渐下降的趋势，NSE在参考范围上下波动。本研究发现，肿瘤治疗有效时NSE、ProGRP下降均有统计学差异。肿瘤进展时，Pro-GRP较前升高，有统计学差异，但NSE未见统计学差异。故认为NSE和ProGRP均可反映病情变化，ProGRP比NSE更敏感。

3.3 病情变化时NSE、ProGRP的符合率、变化率

本研究证明当病情变化 （肿瘤治疗有效或进展）时NSE、ProGRP的整体变化（下降或上升）均有意义，但非所有患者血清学变化均与影像学变化一致。Schneider等[15]对34例SCLC的前瞻性研究发现，在19例缓解患者中，有1例NSE未见下降，6例反而出现ProGRP升高，在7例进展患者中，只有6例可见NSE和ProGRP增加，并未给出可能原因分析。本研究中得出类似结果，当治疗有效时患者NSE和ProGRP均下降，符合率100%，病情进展时各有1例NSE、ProGRP未见升高，说明NSE和ProGRP与病情不完全符合。

变化率方面，彭彦[10]发现SCLC患者化疗2周期后，有效者的NSE中位下降率为34.90%，ProGRP中位下降率为38.33%，均明显高于疗效为稳定或无效的患者，但未对二者下降率进行比较。Ono[16]纳入118例接受放疗的SCLC患者，放疗前所有患者均血清NSE和ProGRP升高，结果显示ProGRP下降百分比与NSE下降百分比相比，与肿瘤直径和1年生存率的相关性更好，说明ProGRP变化率大于NSE。前述Jcik[14]的研究发现，在治疗结束后6个月内出现进展的患者组，NSE和ProGRP在治疗前的升高幅度相似，均为80%左右，但在治疗过程中，ProGRP升高百分比显著高于NSE。本研究发现，治疗有效时ProGRP变化率高于NSE，当病情进展时NSE变化率高于ProGRP，与既往研究结果不完全一致，仍需进一步扩大样本量进行统计。

综上，NSE和ProGRP在预测肿瘤分期、反映病情变化上均有临床价值，故应加强对该标志物的重视，尤其是荷瘤时更应该及时检测两项指标。

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Clinical study on the relationship between neuron specific enolase，pro-gastrin-releasing peptide and the changes of conditions in small cell lung cancer patients

DUAN Hua，CUI Hui-juan，PENG Yanmei，et al
Journal of China-Japan Friendship Hospital，2017 Oct，31（5）：279-282

Objective：To evaluate the relationship and consistency between the levels of neuron specific enolase （NSE），pro-gastrin releasing peptide （PoGRP）and the changes （remission or progression）of conditions in small cell lung cancer patients by observing the variations of NSE and ProGRP levels.MethodsClinical data including serum NSE and ProGRP levels of forty-seven SCLC patients that were treated in China-Japan Friendship Hospital were analyzed retrospectively.ResultsAt the beginning of diagnosis，serum NSE，ProGRP in patients with extensive diseases were significantly higher than those with limited diseases （P＜0.05）.The levels of NSE and ProGRP were significantly decreased when the disease were undercontrolled（P＜0.05）.The levels of ProGRP were significantly increased when the disease progressed （P＜0.05）.When the disease were undercontrolled，the consistency rates of NSE and ProGRP were both 100%and the median decline rates were 70.59%and 85.11%，respectively.When the disease progressed，the consistency rates of NSE and ProGRP were both 86%and the median rise rates were 128.57%and 86.12%，respectively.ConclusionNSE and ProGRP can be used as the markers to predict the clinical stage；the levels of ProGRP and NSE can be used as condition monitoring indicators and ProGRP maybe superior to NSE.We should strengthen the detection of NSE and Pro-GRP in patients of SCLC during their diagnosis and treatment.

small cell lung cancer；condition changes；neuron specific enolase；pro-gastrin-releasing peptide

Author’saddressChina-Japan Friendship SchoolofClinicalMedicine，Beijing University ofChinese Medicine，Beijing 100029，China

R734.2

A

1001-0025（2017）05-0279-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.05.004

首都临床特色应用研究专项（Z151100004015168）1，2* 本文通讯作者。

段 桦（1992-），男，硕士研究生。

2017-05-26

2017-07-07