奥拉西坦联合鼠神经生长因子治疗重型脑外伤的临床观察及其对血清神经元特异性烯醇化酶的影响

朱美　任新海　陈新　王琪鸿　曾明泉　张何源　钟文诗

【摘要】 目的：探讨奥拉西坦注射液联合鼠神经生长因子治疗急性重型颅脑损伤的临床效果及其对血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase NSE）的影响。方法：选择福建中医院大学附属人民医院收治的60例重型颅脑损伤患者，对照组30例给予常规方法治疗14 d。治疗组在对照组常规方法治疗基础上加用奥拉西坦注射液和鼠神经生长因子治疗14 d。观察两组治疗前后格拉斯哥昏迷评分（GCS）、Glasgow（GOS）评分情况以及治疗过程中NSE的变化情况。结果：治疗组治疗第7、14天GCS评分、GOS评分良好率较对照组好，治疗第7天的NSE水平较低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：奥拉西坦注射液联合神经生长因子治疗重型急性颅脑损伤具有较好的临床效果，能够改善预后情况，降低NSE水平，具有一定的临床推广应用价值。

【关键词】 注射用鼠神经生长因子； 注射用奥拉西坦； 急性颅脑损伤； 神經元特异性烯醇化酶； 格拉斯哥昏迷评分

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.30.001 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）30-0001-03

The Clinical Observation of Oxiracetam with Mouse Nerve Growth Factor in the Treatment of Severe Craniocerebral Injury and Its Effect on Serum Neuronal Specific Enolase/ZHU Mei，REN Xin-hai，CHEN Xin，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（30）：1-3

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Oxiracetam for injection combined with Mouse Nerve Growth Factor on acute severe craniocerebral injury and its effect on the serum neuron specific enolase（NSE）.Method：Sixty patients with severe craniocerebral injury in the Affiliated Peoples Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine were selected，and 30 patients in the control group were treated with normal treatment for 14 days.The treatment group based on conventional treatment were treated with the injection of Oxiracetam and Mouse Nerve Growth Factor for 14 days.The Glasgow Coma Scale（GCS），Glasgow（GOS） score were observed before and after treatment and the change of NSE in the course of treatment was observed in the two groups.Result：The scores of GCS at the seventh and fourteenth day of the treatment and the good rate of GOS in the treatment group were better than the control group，the NSE level at the 7th day of the treatment group was lower，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Oxiracetam for injection combined with Mouse Nerve Growth Factor in the treatment of severe craniocerebral injury has better clinical efficacy，can improve the prognosis，reduce the level of NSE，which has certain clinical application value.

【Key words】 Mouse Nerve Growth Factor for injection； Oxiracetam for injection； Acute craniocerebral injury； Neuron specific enolase； Glasgow coma scale

First-authors address：The Affiliated Peoples Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350004，China

随着社会的不断进步，各种交通事故得到了有效控制，但是急性颅脑损伤仍然是神经外科常见病，其中重型颅脑损伤的高致残率、不低的致死率给家庭和社会带来沉重负担，仍然是医疗工作者及社会面对的一个共同难题，因此需要对其进行积极地科学合理的治疗，以达到减少并发症、减轻后遗症，促进早日恢复的目的。而针对其病情及预后早期评估主要依赖于影像学资料及格拉斯哥昏迷评分（GCS）评价，缺乏其他客观的实验室指标，临床工作者正在积极寻找其他能有效评估脑损伤严重度的指标，其中血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）等指标备受临床关注[1]。目前针对颅脑损伤的脑保护药物的临床疗效研究中，神经生长因子由于其对于神经系统的发育和再生均具有重要生物作用而得到较多关注[2]。重型脑外伤后常存在患肢无力、记忆力衰退、智能障碍等较严重的后遗症，较多研究表明奥拉西坦能够改善脑外伤后的神经功能缺失情况[3]。然而针对两种药物联合应用的研究较少，本研究采用奥拉西坦注射液联合鼠神经生长因子治疗笔者所在医院60例重型颅脑损伤患者，观察其治疗后的临床效果以及其血清中NSE的变化情况。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月-2017年2月福建中医院大学附属人民医院收治的重型颅脑损伤患者60例作为研究对象，其中男35例，女25例，平均年龄（42.13±12.43）岁，平均住院时间（22.35±7.50）d；其中脑挫裂伤（或伴硬膜下血肿）47例，硬膜外血肿8例，脑干损伤5例。按照数字列表法随机分为对照组和治疗组，每组30例，两组患者的性别组成、年龄、病情等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 药物

注射用奥拉西坦由石药集团欧意药业有限公司生产，规格：1 g×4瓶/盒，产品批号：20131109；注射用鼠神经生长因子由武汉海特生物制药有限公司生产，规格：20 μg（≥9000 AU）/支，产品批号：20131015。

1.3 治疗方法

对照组采用常规方法治疗，如给予甘露醇脱水降低颅内压、清除自由基、止血、抑酸、营养支持、抗感染等治疗；若发现有手术指征，视病情予以手术治疗。观察组在对照组基础上采用奥拉西坦注射液联合鼠神经生长因子治疗，取4.0 g奥拉西坦注射液加入0.9%氯化钠溶液250 ml中静滴，1次/d；鼠神经生长因子（20 μg）用2 ml注射用水溶解后肌肉注射，1次/d，两组连续治疗2周，治疗期间不用其他营养神经、促智药物。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 格拉斯哥昏迷评分（GCS） 对两组患者进行不同时间点的GCS评分，评分包括睁眼反应、语言反应、肢体运动三方面，最高分为15分表示为意识清楚；12～14分为轻度意识障碍；9～11分为中度意识障碍；8分以下为昏迷。

1.4.2 格拉斯哥预后评分（GOS） 对两组患者经相应治疗后进行GOS评分，评分标准包括：恢复良好记为5分（存在残疾，但可以正常生活），轻度残疾记为4分（残疾但可独立生活，能在保护下工作），重度残疾记为3分（清醒、残疾，日常生活需要照料），植物生存记为2分（仅有最小反应，如随着睡眠/清醒周期，眼睛能睁开） ，死亡记为1分。

1.4.3 血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平 所有患者于入院当天、次日清晨、第7天清晨空腹抽静脉血4 ml，用电化学发光免疫分析法检测NSE，试剂使用的是罗氏试剂，按试剂说明书操作进行。

1.5 统计学处理

应用医学统计软件SPSS 19.0对得到的数据进行分析，计量资料用（x±s）表示，比较用t检验，计数资料以率（%）表示，比较用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后GCS评分比较

两组治疗前GCS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗第7、14天，GCS评分均较治疗前好转（P<0.05），而治療组的好转程度更明显，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）

2.2 治疗后GOS评分情况比较

两组治疗后GOS评分比较：对照组良好率23.33%，治疗组为33.33%，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）

2.3 治疗前后NSE水平比较

两组治疗前NSE水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗第7天两组NSE水平下降，差异有统计学意义（P<0.05），与对照组相同时间点比较，NSE水平较低，两组间差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

急性颅脑损伤是神经外科常见的病，其伤情复杂多变，多较严重，死亡率高，其中重型颅脑损伤的高致残率、不低的致死率，多数存活下来的伤者遗留不同程度的神经功能障碍，严重影响其生活和工作，也给家庭和社会带来痛苦和沉重负担。尽管医学不断进步，新的救治理论和救治技术的不断突破，但重型颅脑损伤的救治仍然是神经外科医生的棘手问题，临床治疗中除开颅手术清除血肿、坏死脑组织降低颅内压外，仍需要通过药物的漫长治疗和恢复过程。针对重型颅脑外伤导致的较严重的认知、精神、功能障碍，目前针对性的治疗仍未得到明确规范，目前临床较常用的药物中，奥拉西坦作为一种新型的脑代谢药物，其对脑外伤的疗效国内外已有较多的研究报道。

奥拉西坦作为新型吡咯烷酮衍生物益智药，能迅速透过血脑屏障，抑制血小板聚集，改善脑微循环，减轻脑缺血再灌注损伤[4]；奥拉西坦通过作用于胆碱能神经元，加速海马及脑皮质的乙酰胆碱转运，刺激特异性的神经通路发挥作用；通过促进脑组织对葡萄糖的利用，增加三磷酸腺苷（ATP）的形成与转运，使其蛋白质和核酸的合成增加，促进脑组织能量代谢[5]；能够改善神经纤维的可塑性，加速受损皮层神经功能的恢复，启动神经功能重建，减少伤后后遗症；奥拉西坦亦能强化其神经突触的成型性，增强学习和记忆能力；能改善痴呆患者的注意力、定向力、抽象概括和高级精神活动等大脑的认知和行为活动能力。国内学者多中心研究表明，奥拉西坦治疗脑外伤引起的神经功能缺失是有效的、安全的[6]。

神经生长因子是一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。当发生颅脑损伤后，外源性神经生长因子可通过受损的血脑屏障进入神经系统发挥重要的生物学作用。鼠神经生长因子通过受体介导的内吞机制形成保持其生物活性的小泡，经轴突沿微管转运至胞体，再经第二信使体系的转导，启动一系列级联反应，通过对靶细胞或功能蛋白基因的表达来进行调控，进而发挥其营养神经、促进神经元再生的生物效应[7]。国内学者研究报道，鼠神经生长因子在治疗重型颅脑损伤的近期和远期疗效确切，安全性较好，能明显提高患者的GCS评分，促进患者意识的恢复，而且其作用机制与降低血浆NSE和MBP水平有关[8]。endprint

近年来研究发现，NSE不仅是脑外伤后的特异性血清标记物，反映颅脑损伤的程度，而且可以作为伤后疗效和预后的评价指标[9]。NSE是参与生物体内糖酵解途径的烯醇化酶中的一种，存在于神经元和神经内分泌细胞的胞浆中，当发生脑外伤时，受损的神经元发生崩解，NSE就可通过受损的血脑屏障进入血液循环中[10]，从而导致血清中的NSE升高。脑脊液与血液中NSE水平高低反映了脑神经元受损的严重程度，脑组织损伤越重，NSE水平越高[11]，并且随着脑外伤后生理病理过程的不断演变，NSE亦呈相应的变化，是目前较广泛关注的诊断和评价脑外伤的特异性血清标志物[12]。

因此，本研究采用观察奥拉西坦注射液联合鼠神经生长因子治疗重型颅脑患者的血清NES的前后变化情况，了解两种药物的联合治疗脑外伤NSE水平的变化情况，并通过观察两组治疗前后格拉斯哥昏迷评分（GCS）、Glasgow（GOS）评分情况，来评价两种药物联合治疗重型脑外伤的临床效果。

本研究使用奥拉西坦注射液联合鼠神经生长因子治疗重型急性颅脑损伤，并观察其疗效，结果表明，两组治疗第7、14天 GCS评分均较治疗前好转（P<0.05），而治疗组的好转程度更明显，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05），提示奥拉西坦注射液联合鼠神经生长因子的治疗有效改善颅脑损伤患者的意识形态。在改善患者预后情况方面，本研究在治疗后进行GOS评分，结果显示，治疗组的良好率优于对照组 （P<0.05）。而且，在用NSE监测脑外伤情况方面，治疗组的NSE水平与对照组治疗第7天相比较明显降低，两组差异有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，奥拉西坦注射液联合鼠神经生长因子治疗重型急性颅脑损伤具有较好的临床效果，能够减少患者神经功能缺失，改善預后情况，降低NSE水平，在有效保护脑组织和促进神经功能修复方面具有积极的意义。

参考文献

[1]李玉艳，梁琳琳，刘晓勇.颅脑损伤患者脑脊液和血清神经元特异性烯醇化酶及髓鞘碱性蛋白水平变化及临床意义[J].国际检验医学杂志，2017，38（10）：1338-1340.

[2]李培建，王康，袁晓敏，等.鼠神经生长因子治疗中重度颅脑损伤的有效性和安全性[EB/OL].中华神经创伤外科电子杂志，2016，2（3）：132-135.

[3]刘卓，王倩梅，雒番阳，等.奥拉西坦治疗急性重型颅脑损伤合并创伤性休克效果观察[J].解放军医药杂志，2016，28（10）：104-107.

[4]吴建伦.奥拉西坦治疗颅脑损伤临床效果观察[J].吉林医学，2014，35（6）：1222.

[5]张微微，李小刚，王默力，等.奥拉西坦治疗卒中后认知功能障碍的有效性及安全性[J].中华神经科杂志，2013，46（7）：489-493.

[6]罗成义，柯以铨，徐如祥，等.注射用奥拉西坦治疗颅脑损伤的随机、双盲、对照、多中心临床研究[J].中华神经医学杂志，2011，44（2）：192-196.

[7] Kim M S，Shutov L P，Gnanasekaran A，et al.Nerve growth factor（NGF） regulates activity of nuclear factor of activated T-cells（NFAT） in neurons via the phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）-Akt-glycogen synthase kinase 3β（GSK3β） pathway[J].J Biol Chem，2014，289（45）：31349-31360.

[8]吴晓平.神经生长因子对重型颅脑损伤患者血清神经元特异性烯醇化酶和髓鞘碱性蛋白的影响[J].中国药师，2013，16（7）：1046-1047.

[9]郑超，乔陈财，唐红军，等.重型颅脑损伤患者血清NSE和MMPs的动态变化及临床意义[J].湖南师范大学学报（医学版），2016，13（4）：107-110.

[10] Chiaretti A，Barone G，Riccardi R，et al.NGF，DCX，and NSE upregulation correlates with severity and outcome of head trauma in children[J].Neurology，2009，72（7）：609-616.

[11] Zandra Olivecrona，Lars-Owe D Koskinen.The release of S-100B and NSE in severe traumatic head injury is associated with APOEε4[J].Acta Neurochir，2012，154（4）：675-680.

[12]李俊，刘红朝，张刚利，等.重型颅脑损伤患者血清NSE检测及其临床意义[J].华中科技大学学报（医学版），2011，40（2）：225-228.

（收稿日期：2017-06-11）endprint