CRISPR专利环境的不确定性

方陵生/编译

CRISPR专利环境的不确定性

方陵生/编译

●CRISPR-Cas9知识产权的专利战与这一技术本身一样，是一段颇具传奇色彩的微妙故事。

2012年5月，加利福尼亚大学（UC）伯克利分校为生物化学家詹尼弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和维也纳大学的埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）开创性的细菌CRISPR-Cas9基因编辑系统申请了专利，他们在观察研究中发现，该系统可通过重新编程向导RNAs靶向到不同的DNA序列。之后，博德研究所（隶属于麻省理工学院和哈佛大学）在当年12月，也为生物工程学家张锋（Feng Zhang）和其同事提出了真核细胞CRISPR-Cas9基因编辑技术的专利申请。美国专利和商标局（USPTO）加快了审核流程，于2014年4月授予张锋专利权，之后关于专利权的争议由此展开。

UC的研究团队迅速采取了行动，请求举行专利冲突听证会，美国专利商标局的专利审判和上诉委员会（PTAB）于2015年 12月批准了这一请求。然而，2017年2月，PTAB由三名法官组成的小组裁定，博德研究所的创新是可以和UC团队的原始发现分别申请专利权的。UC一方于2017年4月对这项裁决提起上诉，称他们的原始应用覆盖了所有细胞、植物、动物和人类，而不是只局限于细菌的基因编辑。“谁将拥有哪些专利权，如今有着很多的不确定性。卷入法律争议是一件有风险的事情。”斯坦福大学法学教授丽莎·拉瑞摩尔·奎莱特（Lisa Larrimore Ouellette）说道。

尽管这场专利权之争对学术研究人员使用CRISPR-Cas技术没有什么大的影响，只要不是通过这项成果去获利，就可以不受阻碍地使用这项技术。“那些希望开发这项技术用于商业用途的人发现自己将处于一场具有挑战性的专利权的争夺纠纷中，一些公司为防止损失两面下注，已经开始打算从博德研究所和加州大学伯克利分校同时获取专利许可。”杜克大学创新政策法律中心法律教授阿尔蒂·拉伊（Arti Rai）说。

科学家们正在越来越多地将CRISPR技术用于与医学相关的研发任务中，包括生殖系编辑和嵌合抗原受体 T细胞（CAR T-cell）治疗技术，涉及的利益也越来越多。“通过商业化开发用于人类疾病治疗是最为重要的。”生物伦理学家、贝勒医学院前专利律师克里斯蒂·古瑞尼（Christi Guerrini）说。

根据知识产权分析师法比安·帕拉左利（Fabien Palazzoli）的分析，博德研究所、加利福尼亚大学和数以百计的其他机构、公司和研究人员在世界各地提交的专利申请构成了1 720多个同族专利，在许多国家里，相同发明的申请被认为属于同族专利。帕拉左利在给《科学家》杂志的一份电子邮件中说道：“每个月关于CRISPR的新的申请专利就有100个左右，但到目前为止，这些申请专利被授予专利权的仅有10%，其中1/3以上是在美国获得批准的。”除了获得了商业许可证之外，这些专利持有者所采取的行动将直接对这项技术的使用，以及谁将有机会在未来几年内获得许可产生影响。

一站式服务

2017年4月，科罗拉多丹佛市的美国专利技术管理公司（MPEG LA）宣布成立 CRISPR-Cas9技术专利联盟（也称专利池），邀请各相关方将他们的专利工具提交给某个单一联合体，这样可简化许可证流程，一项专利许可可以让许可证持有人使用专利池中的一系列专利。“在理论上，专利联盟在推动使用非排他性协议的同时，仍然可以让专利所有者通过专利使用费获利。这对于一些小公司是特别有利的。”MPEG LA公司生物技术许可执行董事克莉丝汀·纽曼（Kristin Neuman）说。获得专利许可很费时，且费用昂贵，这就限制了小公司获得许可的数量，并使得专利持有者只能拥有“拼图中的一块”。而如果成为专利联盟中的一员，专利持有者将能够获得更广泛的知识产权许可。

博德研究所、洛克菲勒大学、哈佛大学和麻省理工学院已经提交了22项他们已获批准和正在审批流程中的CRISPR-Cas9相关专利以供考虑。MPEG LA公司不会透露是否已成功拉拢了其他专利持有人，“但我们对呼吁建立专利联盟的反响非常满意。”纽曼说道。“UC是否会加入还不清楚，其决定很可能取决于UC团队对专利干涉上诉的裁决结果。”拉伊指出。如果UC覆盖范围广泛的上诉专利获得批准，它将获得CRISPR知识产权的最大份额，并可能会通过谈判得到专利联盟专利使用费的大部分。但是，“从历史经验上看，行业之王是不会加入这类联盟的，”拉伊说，“如果UC获胜，那将会开创一个新的局面。”诉讼进行期间UC对其是否考虑加入专利联盟不作表态。

但不管UC在其中起到什么样的作用，对于专利联盟来说，“目前还只处于初创阶段，关于重要专利持有人的相关条款尚未确定。”纽曼强调。但是专利联盟将通过非独家许可允许专利持有人与外部各方签订协议，如果他们选择这么做的话，很难预测专利联营方式将对现有的许可协议产生什么样的影响。她在一封电子邮件中写道：“MPEG LA对这些协议是不知情的，这些协议都是当事人之间私下进行的，所以如果产生影响的话，我们无法知道之后形成的专利联盟会如何影响到之前存在的许可证。”按照专利联盟的非独家许可模式，签订排他性协议的专利持有人将被禁止以同一个被授予的排他性专利加入专利联盟。

纽约法学院律师雅各布·谢可（Jacob Sherkow）指出，非排他性许可有其自身缺陷，不适合人类治疗学的发展。“为公司进行临床试验，你需要某些形式的排他性，”他说，“作为一种市场垄断的激励方式，排他性许可模式可鼓励企业在开发以CRISPR技术为基础的疾病治疗方法时勇于承担费用和责任，若非如此，很难确定是否有人会为这些有前景的治疗方法筹集资源。”

以上这类评论意见，纽曼并不陌生。她说：“这也是我们为什么还未能在人类治疗领域内开发专利联营模式的主要原因。但是，一个专利联盟可以为开发以CRISPR技术为基础的疗法奠定一个基础，搭建一个舞台。”例如，提供CRISPR的基本专利，非排他性的基本专利并不涉及具体的治疗或基因，这样可“通过促进竞争和创新，给专利持有者提供来自许多领域开发商技术投资的收益最大化及风险最小化的机会。”她在一封电子邮件中解释道。专门治疗某种特定疾病的专利将从专利联盟中排除，从而使得公司获得授权的专利技术在某个专门市场上仍然能够保持其排他性。

但谢可认为，这一策略并没有解决问题的症结所在，并可能导致创新陷入僵局。他在写给《科学家》的电子邮件中写道：“问题不在于独占性许可证是否具有针对性的特定专利，而在于如何解决一些基础专利被包含在一大堆专利中的问题。”

专利联盟中专利的技术和范围还未有确定，这个问题将取决于最终有哪些专利持有人加入这个联盟以及他们提出和商定的谈判条款，尽管专利联盟可要求获得在农业、工业、生物技术和人类治疗等领域的应用。鉴于CRISPR技术的复杂性，这些都要取决于局面如何打开。纽曼说：“我们可能会采取一种模块化的方法以及为某个特定目的提供许可证子项。”将要加入专利联盟的专利持有人的第一次会议预定在2017年10月～12月之间的某个时间召开。

除了这些不确定性因素之外，大量的CRISPR专利申请仍然还在悬而未决之中，纽曼补充说：“我们才刚刚窥见专利地图（即专利调查分析，指对专利情报搜集、揭示和分析的专利战略战术）的大致景观。”但即使在专利地图的景观完全形成之后，专利联盟也将随着不断变化的情势而不断发展。

表1 在美国获得批准的CRISPR专利

表2 美国获批专利的分类

专利地图形势

根据帕拉左利的调查分析，美国东北部各大学与CRISPR有关的专利申请中有78项都居于领先地位，其中13项隶属于张锋所在实验室的发明，由博德研究所及包括哈佛大学和麻省理工在内的合作者所持有；14项由哈佛大学所有，同时列出了戴维·刘（David Liu）和乔治教堂为发明者。虽然杜德纳的基本专利所有权尚在争议中，其他4项与核糖核酸内切酶Csy4相关的专利隶属于她的实验室并由UC持有。非学术团体的专利持有人、杜德纳共同创立的卡里布生物科技公司拥有7项，其他几家公司，包括Recombinetics生物技术有限公司、再生元制药公司、安捷伦科技有限公司，也都拥有他们自己的那部分CRISPR知识产权（参见表 1）。

调控CRISPR各种分子成分以优化基因编辑技术的发明正在对专利地图产生重要影响。如向导RNAs（gRNA）——CRISPR系统中引导Cas9酶在目标DNA中精确定位的部件——可用以定位无限数量的基因，进行更多有选择性的基因削减。同样产生重要影响的还有修改Cas9酶或采用其他细菌核酸内切酶的发明。用于治疗不同疾病的不同的真核细胞修改方法可分别申请专利。（参见表 2）。

今年早些时候，谢可和犹他大学法学教授乔治·孔特雷拉斯（Jorge Contreras）发布了CRISPR许可专利地图的详细图片。然而，由于缺乏围绕专利许可的透明度，专利的全貌特征几乎无法确定。例如，一些企业在未公开或未发布专利申请的基础上寻求专利许可技术的现象是很常见的。事实上，这种情况一直在发生，虽然在专利获得正式批准之前，没有什么是可以强制执行的。

关于人类治疗专利的商业化，很明显专利持有人的许可证处于控制之中。UC伯克利分校和博德研究所都对和他们合作的商业企业有关人类治疗的研究开发赋予了广泛的专有权，伯克利分校的合作者是卡里布生物科技公司、Intellia医疗公司和CRISPR医疗公司，博德研究所的合作者是爱迪塔斯医药公司。谢可指出，通过赋予广泛的、不受限制的专利许可，这些专利持有人有效决定了由谁来将CRISPR技术用于医学治疗的商业化过程。而其他想要寻求将这些技术商业化的企业就要找到这些公司分让或转授使用许可。例如，爱迪塔斯医药公司有一项与朱诺公司的独家协议，分转以CRISPR为基础的CAR T-cell技术的专利许可，CRISPR医疗公司也已授权Vertex公司使用CRISPR技术治疗囊性纤维化疾病。

谢可认为，这种权力应仍由专利持有机构保留，但首先要将许可授权限制在一个较窄的范围内，这可使“竞争最大化”，并加快开发有前景的产品。然而按照当前的模式，拥有擅长于某种治疗知识和资源的公司，却可能无法获得必要的许可或授权去寻求这方面的产品开发。由于学术机构缺乏监督，他们的商业授权许可以及随后的转发许可的现状令人担忧。奎莱特说：“公共投资于公共机构的研究是否能服务于公共利益，这个问题目前还没有得到足够的重视。”

另一方面，古瑞尼认为，博德研究所已有了一个思虑周全的办法，即在将CRISPR技术授权许可给予各类商业化实体的同时，要加以一定的限制条款。例如，孟山都公司拥有将CRISPR用于农业的独占许可，但不能将博德研究所的技术用于基因驱动或烟草制品的商业化。同样，爱迪塔斯医药公司和他的转授许可使用者也不能进行生殖繁育基因编辑或使用CRISPR技术培养生长人类移植器官。“他们这种在适当的地方谨慎或推迟的做法，反映了将技术用于某些目的时的普遍的道德共识。”古瑞尼说道。

许可授权以及获准转发授权的价值到目前为止仍有待于观察，很大程度上取决于美国正在进行中的法律纠纷的结果。一些允许开发以CRISPR技术为基础的CAR-T治疗方法，都源自于卷入了伯克利分校和博德研究所之间法律纠纷的CRISPR基本专利。例如，爱迪塔斯公司是博德研究所独占性专利的持有人，该专利也卷入了这场法律纠纷中，爱迪塔斯的通信主管克里斯蒂·巴奈特（Cristi Barnett）在给《科学家》杂志的一封电子邮件中写道：“这场法律纠纷丝毫不会影响到我们继续投资这项技术的计划。”

奎莱特说：“不管怎样，卷入法律纠纷是一件有风险的事情，研究人员的研究可能会建立在一些公司最终不会存在的权利的基础之上。”

世界各地的CRISPR专利

发明人在多个国家申请同一专利的做法是很普遍的。美国CRISPR技术的一些主要开发者，包括加利福尼亚大学伯克利分校，博德研究所都同时在国外申请专利，这样做的目的为了扩大其作为关键专利持有人的影响。中国国家知识产权局（SIPO）已授予加利福尼亚大学伯克利分校研究团队CRISPR系统原核生物和真核生物细胞的专利权，这是与博德研究所发生法律纠纷的同一专利。欧洲专利局（EPO）也批准了加利福尼亚大学的这项广泛性专利。据知识产权研究的调查，欧洲目前有25个以上与CRISPR相关的专利，其中10个属于博德研究所及其合作者。

今年夏天，EPO宣布还将批准Millipore Sigma公司提交的CRISPR专利申请书，批准其使用这一技术将遗传信息加入真核细胞的要求，该专利申请与博德研究所和加利福尼亚大学伯克利分校在真核生物中使用CRISPR的专利申请重叠，专利律师凯瑟琳·库姆斯（Catherine Coombes）在写给《科学家》杂志的一封电子邮件中指出，这种重叠必然会造成谁拥有哪些专利的不确定性。“一些试图将CRISPR-Cas9技术用于某些特定治疗目的的公司，最终将有可能从欧洲众多的专利持有者那里寻求获得他们需要的专利许可。”

[资料来源：The Scientist][责任编辑：田 心]