三甲氧基二苯乙烯增加胃癌细胞对顺铂敏感性的实验研究

孔祥云，何芸，赵明星，张俊

三甲氧基二苯乙烯增加胃癌细胞对顺铂敏感性的实验研究

孔祥云，何芸，赵明星，张俊

目的旨在探索三甲氧基二苯乙烯对人胃癌细胞的抑制作用及其对顺铂化疗敏感性的影响。

方法体外培养顺铂耐药胃癌 MKN-45/DDP 和MGC-803/DDP 细胞株，采用不同浓度的三甲氧基二苯乙烯和顺铂单药或联合用药处理。利用 MTT 法检测各组细胞的增殖活性，利用流式细胞术检测两药单用及合用对细胞凋亡及细胞周期的影响。

结果三甲氧基二苯乙烯可抑制顺铂耐药胃癌细胞的增殖，且其浓度越高，对 MKN-45 和 MGC-803 细胞株的抑制率越高，存在着明显的剂量-效应关系。与单独使用三甲氧基二苯乙烯或者顺铂相比，三甲氧基二苯乙烯联合顺铂的细胞凋亡率明显增高，S 期细胞比例降低。

结论三甲氧基二苯乙烯不仅能对胃癌细胞的增殖产生抑制作用，同时也可以增强顺铂对胃癌化疗的敏感性。

胃肿瘤； 抗肿瘤联合化疗方案； 三甲氧基二苯乙烯； 顺铂

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一[1]。胃癌目前临床上主要治疗方法为手术[2]，但是该方法存在着术后肿瘤复发率高的问题[3]，这也是导致预后不佳的主要原因[4]。

1940 年，白藜芦醇（resveratrol，Res）首次由毛叶藜芦的根部分离得到，其衍生物三甲氧基二苯乙烯（BTM）具有调节血脂代谢、抑制血小板的聚集、保护心血管、抗炎、抗肿瘤等多种药理作用。近年来的多项临床试验结果表明三甲氧基二苯乙烯可能对恶性肿瘤具有一定程度的抑制作用[5-7]。本研究利用体外细胞实验，探讨了三甲氧基二苯乙烯对胃癌细胞的增殖及凋亡的影响，并进一步探讨其对顺铂化疗的影响。

1 材料与方法

1.1 实验材料

1.1.1 细胞株 人类胃癌细胞株 MKN-45 和MGC-803 购自美国模式培养物集存库（ATCC）。顺铂耐药胃癌 MKN-45/DDP 和 MGC-803/DDP细胞株由四川大学华西医院提供。

1.1.2 主要实验仪器 CO2细胞培养箱购自美国Forma Scientific 公司；超净工作台购自苏州净化设备公司；超纯水仪购自北京市六一仪器厂；倒置显微镜（DM500）购自德国莱卡公司；-80 ℃ 超低温冰箱购自日本 Sanyo 公司。

1.1.3 主要试剂及材料 RPMI1640 培养基、胰蛋白酶和 EDTA 均为美国 Gibco 公司产品；胎牛血清（FBS）为杭州四季青生物工程有限公司产品；三甲氧基二苯乙烯、MTT 和顺铂均为美国Sigma-Aldrich 公司产品。

在20世纪之前，西方只有两位杰出的科学家考虑到大陆漂移的观点，但两人都认为大陆漂移是灾难性事件所致。一位是佛兰德的地图设计师亚伯拉罕·奥特利乌斯（Abraham Ortelius），他发明了现代地图。1596年，奥特利乌斯提出，当美洲跟欧洲和非洲分离时，美洲大陆可能已经移动到了现在的位置。1858年，法国地理学家安东尼奥·斯奈德-佩莱格里尼（Antonio Snider-Pellegrini）也提出，大陆是侧向分离开来的，再次把《圣经》上提到的洪水看作是大陆分离的主要原因。

1.2 方法

1.2.1 细胞株培养 人胃癌细胞株 MKN-45 和MGC-803 细 胞 ， 顺 铂 耐 药 胃 癌 细 胞 株MKN-45/DDP 和 MGC-803/DDP 分别培养于含10% FBS 的 RPMI1640 培养基中，在 37 ℃、5%的 CO2培养箱饱和湿度下培养，每 2 天传代1 次，取对数生长期细胞用于实验。

1.2.2 MTT 法检测顺铂耐药胃癌细胞株的耐药性 取处于对数生长期的人胃癌细胞株 MKN-45和 MGC-803 细胞及顺铂耐药胃癌细胞株MKN-45/DDP 和 MGC-803/DDP，消化、离心、重悬，制备成为单细胞悬液。按 5 × 103个/孔的细胞密度，接种于 96 孔细胞培养板，置于 37 ℃ 和5% CO2细胞培养箱中过夜。次日，吸去孔中培养基，实验组加入 100 μl 不同浓度的顺铂，使其终浓度分别为 10、20、40、80、100 μmol/L，对照组则加等量不含药物的培养液。每个剂量设 3 个平行孔，同时设置空白对照孔（仅加入培养基）作本底，对照调零。加药后各组分别培养 24、48、72 h 后，每孔加入 MTT（5 mg/ml）20 μl，继续常规培养 4 h 后，吸去上清并加入 150 μl DMSO溶液，避光振荡 10 min。将 96 孔培养板置入酶标仪中，检测各孔在 490 nm 波长处的吸光度值（A），计算细胞存活率。然后根据细胞抑制率求出三甲氧基二苯乙烯对肿瘤细胞的半数抑制浓度（IC50值）。

1.2.3 MTT 法检测三甲氧基二苯乙烯与顺铂对细胞增殖的作用 取处于对数生长期的顺铂耐药胃癌细胞株 MKN-45/DDP 和 MGC-803/DDP，消化、离心、重悬，制备成为单细胞悬液。按 5 × 103个/孔的细胞密度，接种于 96 孔细胞培养板，置于 37 ℃、5% CO2细胞培养箱中过夜。次日，吸去孔中培养基，分别加入含有不同浓度（10、20、40、80、100 μmol/L）的单药顺铂、不同浓度（10、20、40、80、160 μmol/L）的单药三甲氧基二苯乙烯，混合顺铂与三甲氧基二苯乙烯的培养基 100 μl。继续常规培养 24 h 后，每孔加入 MTT（5 mg/ml）20 μl，继续常规培养 4 h 后，吸去上清并加入 150 μl DMSO 溶液，避光振荡 10 min。将 96 孔培养板置入酶标仪中，检测各孔在 490 nm 波长处的吸光度值，计算细胞存活率。

1.2.4 流式细胞术检测细胞凋亡 实验组分为A 组（20 μmol/L 三甲氧基二苯乙烯）、B 组（50 μmol/L 顺铂）和 C 组（20 μmol/L 三甲氧基二苯乙烯 + 50 μmol/L 顺铂），对照组则加等量不含药物的培养液。取处于对数生长期的顺铂耐药胃癌细胞株 MKN-45/DDP 和 MGC-803/DDP，常规消化、离心、重悬，制备成单细胞悬液。按 2 × 105个/孔的细胞密度，接种于 6 孔细胞培养板，置于 37 ℃、5% CO2细胞培养箱中过夜。第 2 天按照实验分组更换含有相应药物的培养基，继续常规培养 24 h 后，胰酶消化、离心、收集细胞。用PBS 洗涤细胞 2 次，用 250 μl 结合缓冲液重悬细胞并调整细胞浓度约为 l × 106个/ml。取出 100 μl细胞悬液，依次加入 5 μl Annexin V-FITC 和 10 μl PI 溶液。混匀后室温避光孵育 15 min。加入 400 μl PBS，混匀后上流式细胞仪检测分析。

1.2.5 流式细胞术分析细胞周期分布 取处于对数生长期的顺铂耐药胃癌细胞株 MKN-45/DDP 和MGC-803/DDP，常规消化、离心、重悬，制备成单细胞悬液。按 2 × 105个/孔的密度，接种于 6 孔细胞培养板，置于 37 ℃、5% CO2细胞培养箱中过夜。第 2 天按照实验分组更换含有相应药物的培养基，继续常规培养 24 h 后，胰酶消化、离心、收集细胞。PBS 洗涤 2 次，冷乙醇（70%）固定过夜，PBS 洗涤 2 次后弃上清液，PI 染液冰浴30 min，将试管置于室温避光染色 15 min，通过流式细胞仪分析细胞周期分布。

1.3 统计学处理

IBM SPSS 17. 0 软件对数据进行统计分析，全部计量资料均选择±s来表示，其中计数资料对比选择χ2检验，组间均数的比较采用t检验、单因素方差分析和 SNK-q 检验，相关性分析采用 Spearman 秩和相关分析，多因素分析采用二分类 Logistic 回归分析。以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 细胞株的耐药性测定

MTT 法检测结果见图 1。结果显示顺铂处理的 MKN-45、MGC-803、MKN-45/DDP、MGC-803/DDP 细胞随着药物浓度的增加、作用时间的延长其细胞增殖抑制率增加。以细胞耐药能力最强的 24 h 为例，MKN-45 细胞 24 h 的 IC50为88.89，而 MKN-45/DDP 细胞 24 h 的 IC50为350.5；MGC-803 细胞 24 h 的 IC50为 105.1，而MGC-803/DDP 细胞 24 h 的 IC50为 446.7。综上，结果验证了两种顺铂耐药胃癌细胞株的可用性。

2.2 三甲氧基二苯乙烯对胃癌细胞增殖的影响

2.3 联合用药对胃癌细胞增殖的影响

图 1 顺铂对于 MKN-45（A）、MKN-45/DDP（B）、MGC-803（C）和 MGC-803/DDP（D）的 IC50 值比较Figure 1 The IC50 values of cisplatin on MKN-45 (A), MKN-45/DDP (B), MGC-803 (C) and MGC-803/DDP (D)

图 2 三甲氧基二苯乙烯对 MKN-45/DDP 细胞（A）、MGC-803/DDP 细胞（B）增殖的影响（**P ＜ 0.01）Figure 2 The proliferation of MKN-45/DDP cells (A) and MGC-803/DDP cells (B) is determined by MTT assay (**P ＜ 0.01)

顺铂可抑制MKN-45/DDP细胞和MGC-803/DDP 细胞的增殖，且随着顺铂浓度的增加，在一定范围内细胞的抑制率有明显增加的趋势（图 3A），选择有一定增殖抑制效应的小剂量50 μmol/L 为后期顺铂处理的浓度。将实验组分为单三甲氧基二苯乙烯组、单顺铂组和联合用药组，以未加药组为对照组。结果表明，各实验组作用 48 h后，三甲氧基二苯乙烯与顺铂联合用药时细胞生长抑制率高于两单独用药组（图 3B）。综上，三甲氧基二苯乙烯可增加胃癌细胞对顺铂的敏感性。

2.4 各实验组对胃癌细胞的凋亡诱导作用

在 MKN-45/DDP 细胞中各实验组作用 48 h后，联用组细胞凋亡率高于单药组（图 4）。MGC-803/DDP 细胞中结果相同（图未列出）。提示三甲氧基二苯乙烯联合顺铂可明显诱导耐药胃癌细胞发生凋亡。

2.5 各实验组对胃癌细胞周期的影响

图 3 三甲氧基二苯乙烯降低顺铂对 MKN-45/DDP，MGC-803/DDP 的 IC50 值（**P ＜ 0.01）Figure 3 The IC50 values of cisplatin is decreased in combination with 20 µmol/L BTM in MKN-45/DDP and MGC-803/DDP cells (**P ＜ 0.01)

图 4 流式细胞术检测 MKN-45/DDP 的细胞凋亡比例（**P ＜ 0.01）Figure 4 Cell apoptosis rates are detected by flow cytometry of MKN-45/DDP cells（**P ＜ 0.01）

表 1 联用组对 MKN-45/DDP 细胞周期的影响（±s ，%）Table 1 The effect of combined use to MKN-45/DDP cell cycle (±s , %)

表 1 联用组对 MKN-45/DDP 细胞周期的影响（±s ，%）Table 1 The effect of combined use to MKN-45/DDP cell cycle (±s , %)

注：与 B 组相比，aP ＜ 0.01；与 C 组相比，bP ＜ 0.01。Notes： Compared with group B, aP ＜ 0.01; compared with group C, bP ＜ 0.01.

分组Groups G0/G1 期G0/G1 period S 期S period G2/M 期G2/M period A 空白对照 Blank 30.2 ± 0.4 44.0 ± 1.0 25.8 ± 1.1 B 50 μmol/L 顺铂 50 μmol/L Cisplatin 43.7 ± 2.1 32.0 ± 1.5 24.3 ± 3.2 C 20 μmol/L 三甲氧基二苯乙烯 20 μmol/L BTM 33.4 ± 1.8 47.7 ± 2.3 18.9 ± 2.5 D 50 μmol/L 顺铂 + 20 μmol/L 三甲氧基二苯乙烯 50 μmol/L Cisplatin+ 20 μmol/L BTM 60.3 ± 2.0a,b 17.2 ± 4.0a,b 22.5 ± 1.5

实验组分组：A 组（对照组，加等量不含药物的培养液）；B 组（50 μmol/L 顺铂）；C 组（20 μmol/L三甲氧基二苯乙烯）；D组（20 μmol/L 三甲氧基二苯乙烯 + 50 μmol/L 顺铂）。结果见表 1。FCM 显示 MKN-45/DDP 细胞周期发现，合用顺铂和三甲氧基二苯乙烯，S 期所占比例为（17.2 ± 4.0）%，G0/G1期所占比例为（60.3 ± 2.0）%。单用顺铂和三甲氧基二苯乙烯细胞 S 期所占分数比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），分别与合用顺铂和三甲氧基二苯乙烯比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。MGC-803/DDP 作用结果相同（未列出）。联合用药时肿瘤细胞被阻滞在 G0/G1期，对细胞的有丝分裂具有抑制作用，从而抑制了细胞生长。

3 讨论

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率居世界前列，而且呈上升趋势[1]。目前，胃癌的治疗包括手术、放射治疗、化疗和免疫治疗，其中化疗具有不可替代的重要性。尽管近年来胃癌的治疗取得长足进展，但复发率仍有 1/3 左右[2]，其中肿瘤细胞耐药是重要原因之一[3]。联合化疗可以最大限度地发挥药物的细胞毒性作用，但可能由于多药耐药（multidrug resistance，MDR）而失败。MDR 是指肿瘤细胞一旦对某种化疗药物具有耐药性，也会对具有类似结构的其他化疗药物产生交叉耐药，是一种广谱的耐药现象[7]。

在胃癌化疗中，重金属药物具有不可替代的作用，目前广泛应用于复发性胃癌和转移性胃癌，可显著性改善胃癌的治疗。顺铂是重金属抗肿瘤药物的代表药物，抗肿瘤机制主要有以下两种：①嵌入：顺铂可嵌入 DNA 碱基之间，从而阻断 DNA 合成和翻译。②酶抑制：顺铂可抑制某些酶的活性，如II 型拓扑异构酶，导致基因组 DNA 的降解。顺铂在临床上治疗各种肿瘤有效[4-5]，是一种细胞周期非特异性药物，对处于各个细胞周期的肿瘤细胞都有杀伤作用。然而，顺铂在胃癌的临床治疗中容易促进肿瘤细胞产生 MDR[6]。其具体机制还不清楚，目前的研究表明，可能包括：在药物尚未起到细胞毒性作用之前将其泵出[8]，药物代谢酶如谷胱甘肽S 转移酶活性增加，加速药物代谢形成低活性的代谢产物[9]；II 型拓扑异构酶活性降低[10]。此外，肿瘤细胞对细胞凋亡的抵抗性也是产生 MDR 的机制之一[11-12]。

化疗耐药，无论是原发性的还是获得性的，都是临床上治疗胃癌的主要障碍，常常导致治疗失败，晚期肿瘤的复发和转移，对患者的生存造成严重的威胁。因此，迫切需要找到一种可以有效抵抗MDR 的药物。近年来，能够有效抵抗 MDR 而又低毒性的天然植物提取物的研究越来越受到重视。在本研究中，我们首先发现顺铂耐药细胞株对MKN-45 和 MGC-803 的耐药性，发现 MKN-45和 MGC-803 细胞与胃癌细胞系 MKN-45/DDP和 MGC-803/DDP 相比较显著耐受顺铂。为了解三甲氧基二苯乙烯对药物耐药细胞的影响，通过MTT 分析测定了用不同浓度的三甲氧基二苯乙烯处理的 MKN-45/DDP 肿瘤细胞株的稳定性。结果表明，三甲氧基二苯乙烯对 MKN-45/DDP 细胞具有细胞毒作用。这一发现为在难治性顽固性胃癌中使用三甲氧基二苯乙烯提供了初步的理论依据。

凋亡是出现在多细胞生物体的程序性死亡。凋亡的形态学改变包括细胞膜空泡化、细胞皱缩、染色质浓缩、核仁碎裂及凋亡小体形成[13-15]。凋亡在维持机体的稳态中起着重要的作用，凋亡的调控失衡会引起多种疾病如 AIDS、神经退行性疾病及恶性肿瘤[16-18]。近年来，诱导凋亡已成为抗肿瘤药物消灭癌前及癌细胞的主要机制，许多化学治疗和化学预防药物通过诱导细胞凋亡发挥其作用[19]。因此，诱导凋亡可作为筛选新的抗肿瘤药的一个指标及评价抗肿瘤药物临床效力的一种方法[20]。本研究观察了不同浓度三甲氧基二苯乙烯处理MKN-45/DDP 细胞 48 h 后的凋亡情况，研究结果显示三甲氧基二苯乙烯可诱导胃癌耐顺铂细胞株发生凋亡，且凋亡率随着三甲氧基二苯乙烯处理浓度的增加而增高，即呈现剂量-效应关系，这一结果说明三甲氧基二苯乙烯通过诱导肿瘤细胞凋亡的途径杀伤恶性肿瘤细胞，诱导凋亡是三甲氧基二苯乙烯发挥抗肿瘤作用的机制之一。

综上所述，三甲氧基二苯乙烯除了可抑制非耐药肿瘤的生长和转移外，还可抑制多药耐药肿瘤细胞的生长，且三甲氧基二苯乙烯抑制耐药细胞生长的机制与抑制非耐药肿瘤细胞的机制不完全相同。本研究为三甲氧基二苯乙烯的应用开辟了新的思路，为三甲氧基二苯乙烯临床上用于经过多次化疗而发生多药耐药的晚期难治性恶性肿瘤患者提供了初步的理论基础。

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www.cmbp.net.cn Chin Med Biotechnol, 2017, 12(6)：532-538

2017国际精准医疗学术及产业论坛隆重闭幕

2017国际精准医疗学术及产业论坛暨中国医药生物技术协会精准医疗分会第三届年度学术会议于2017年11月11日在上海嘉定举行。该论坛由协会联合东方肝胆外科医院以及上海吴孟超联合诺贝尔奖获得者医疗科技创新中心共同发起主办。开幕式上，大会主席吴孟超院士发表视频致辞，协会副理事长李少丽到会并致辞。论坛还启动了《2017 年度精准医疗产业报告》发布仪式以及建设安亭国际精准医学园合作框架协议签约仪式。

论坛由学术讲座及产业论坛两部分组成。组委会特邀请诺贝尔奖获得者 Barry J.Marshall、Aaron Ciechanover、Thomas C.Sudhof，美国国家科学院院士 Steve A. Kay，美国 MD Anderson 癌症中心肿瘤学系主任洪明奇，亚洲细胞治疗协会（ACTO）主席下坂皓洋教授，信达生物制药（苏州）有限公司 CEO 俞德超，华大基因研究院院长徐讯以及上海细胞治疗研究院院长钱其军教授等为代表的一批精准医疗领域内的国内外知名专家学者共襄学术盛宴。主题涉及“CAR-T 治疗”，“免疫检查点单抗治疗”及“基于基因检测的精确诊断”；产业论坛部分由“精准医疗产业分论坛”、“志诺维思肿瘤基因组大数据分论坛”以及“ThermoFisher 精准医疗创新分论坛”组成。

本次国际精准医疗学术及产业论坛于 11 月 12 日隆重闭幕，大会总结学习了过去一年精准医疗领域的最新学术成果，准确把握国内外精准医疗研究方向，以加强精准医疗分会的学术建设；同时也呼应国家对精准医疗领域转化医学的助推，进一步加快实现精准医疗技术的产业化发展。

Effect of trimethoxystilbene on chemosensitivity of gastric cancer cells to cisplatin

KONG Xiang-yun, HE Yun, ZHAO Ming-xing, ZHANG Jun

ObjectiveThe aim of this study was to investigate the inhibitory effect of trimethoxystilbene on human gastric cancer cells and on the chemosensitivity of gastric cancer cells to cisplatin.

MethodsHuman gastric cancer cell lines were treated with various concentrations of trimethoxystilbene and/or cisplatin for different time. MTT assay was used to detect the proliferation of gastric cancer cells. Flow cytometry was used to analyze apoptosis and cell cycle.

ResultsTrimethoxystilbene could inhibit the proliferation of cisplatin-resistant in MKN-45/DPP and MGC-803/DPP gastric cancer cell lines in a concentration-dependent way. In addition, trimethoxystilbene combined with cisplatin significantly induced more apoptosis of both cancer cells, than that in trimethoxystilbene or cisplatin group. The effect is concentration-dependent.

ConclusionTrimethoxystilbene can inhibit the proliferation of gastric cancer cell lines, and enhance the chemosensitivity of gastric cancer cells to cisplatin.

Stomach neoplasms; Antineoplastic combined chemotherapy protocols; Trimethoxystilbene; Cisplatin

Author Affiliation:Department of Gastroenterology, the First Hospital of Xi'an, Shannxi 710002, China

HE Yun, Email： heyun2008zhang@163.com

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.06.007

710002 西安市第一医院消化内科

何芸，Email：heyun2008zhang@163.com

2017-09-19

www.cmbp.net.cn 中国医药生物技术, 2017, 12(6)：532-538