动态对比增强磁共振在肝炎后肝硬化中的定量研究

2017-12-11梁宗辉

中国医学计算机成像杂志 2017年5期

张岚梁宗辉

张岚1梁宗辉2

目的：探讨动态对比增强MRI（DCE-MRI）定量分析技术对肝炎后肝硬化的评估价值。方法：符合入组标准的肝硬化代偿期和失代偿期患者各10例，正常对照组10例，行肝脏DCE-MRI扫描，通过Extended Tofts血流动力学模型测得各组渗透参数（Ktrans、Kep、Ve、Vp）和灌注参数（HPI、BV、BF、MTT）。对各组定量参数行统计学分析并绘制受试者工作曲线(ROC)分析各参数的诊断效能。结果：肝硬化组Ktrans值低于正常组（P＜0．05），其中失代偿期肝硬化组较正常组Ktrans降低（P＜0．05）。肝硬化组Ve高于正常组（P＜0．05），其中失代偿期肝硬化组Ve较正常组升高具有统计学意义（P＜0．05）。肝硬化组HPI和MTT均高于正常组（P＜0．05），且三组间两两比较差异均有统计学意义（P＜0．05）。肝硬化组BF低于正常组且差异具有统计学差异（P＜0．05）。三组间BV值、Kep值及Vp值均无统计学差异（P＞0．05）。根据各参数ROC，当HPI为0．54，MTT为0．29时，诊断代偿期肝硬化的敏感性（85%、85%）和特异性（75%、75%）之和最大。当HPI为0．695，MTT为0．528时，诊断失代偿期肝硬化敏感性（95%、90%）及特异性（80%、80%）之和最大。当Ktrans为0．415，Ve为0．283时，诊断失代偿期肝硬化敏感性（90%、100%）及特异性（100%、80%）之和最大。结论：DCE-MRI定量分析技术能够反映肝硬化的血流动力学改变及血管微环境变化，可用于评估肝硬化的严重程度并对其进行分级。

肝硬化；动态对比增强磁共振；血流动力学；渗透参数；灌注参数

目前临床对肝硬化的诊断及其分级主要依据病史、体格检查、实验室检查及多种影像学检查综合评判[1]。如何对肝硬化的评估及分级提供一种无创、精准的检查方法已成为国内外研究的热点。动态对比增强磁共振（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging， DCE-MRI）定量分析能够无创性评价组织微血管环境及血流灌注，早期诊断肝硬化并对其严重程度进行分级。本研究目的在于采用DCE-MRI定量参数对肝硬化进行分级，从而对肝硬化进展程度量化和精确化。

方法

1．临床资料

选取2014年8月-2015年8月河南中医药大学第一附属医院肝病科收治的肝硬化住院病人。入组病人标准：①经临床、生化及影像学检查诊断为肝硬化；②符合肝硬化患者Child-Pugh分级标准[2]（表1）；③门静脉及腹主动脉无血栓、斑块形成等；④无酒精、精神类药物成瘾史。经筛选共20例病人符合标准被纳入研究组，其中代偿期肝硬化组10例，男6例，女4例，年龄35～73岁，平均年龄48．9±13．7岁；失代偿期肝硬化组10例，男5例，女5例，年龄45～69岁，平均年龄55．7±8．6岁。排除标准：①合并肝癌者；②肝实质内直径＞5cm的良性病灶；③肾功能不良者；④患有严重的心、脑、肺、血液系统疾病的患者。同时选取10名健康志愿者，男5例，女5例，年龄36～60岁，平均年龄47．4±8．8岁。本研究获取本院伦理委员会的批准，所有入组者均签署知情同意书。

2．检查方法

MRI检查采用荷兰 Philip Achieva 1．5T 超导型磁共振，腹部8通道线圈。检查前12h禁食，4h禁水。扫描序列包括：①T1WI：TR/TE10/2．3ms，层厚 5mm，层间距 0．5mm，FOV 400mm×352mm，矩阵160mm×160mm，激励次数1次，翻转角10°；②轴位T2WI：TR/TE887/80ms，层厚 5mm，层间距 0．5mm，FOV 400mm×352mm，矩阵160mm×160mm，激励次数1次，翻转角10°；③多翻转角T1-Mapping：TR/TE3．25/1．18ms，层厚 5mm，层间距 0．5mm，FOV400mm×352mm，矩阵160mm×160mm，翻转角分别为5°、10°、15°；④3D-THRIVE：TR/TE3．8/1．8ms，层厚 4mm，层间距 0．4mm，FOV 400mm×400mm，矩阵160mm×160mm，翻转角10°，每期采集30 层，前两期动态扫描后经肘正中静脉通过高压注射器4ml/s的流速团注对比剂（钆双胺，0．2mmol/kg，），注射完对比剂后20ml生理盐水冲洗，连续扫描50期，总时长5min。

表1 肝硬化患者Child-Pugh分级标准

3．图像处理

将原始数据导入Omni Kinetics(GE healthcare)软件进行分析。首先对图像进行三维非刚性运动校正[3]，然后选择Extended Tofts双室模型，获取腹主动脉和门静脉的对比剂时间-浓度曲线，计算渗透参数和灌注参数的定量值，获得各参数的功能性彩图[4]。定量参数包括：对比剂容积转运常数（volume transfer constant of the contrast agent，Ktrans）、速率常数（reverse reflux rate constant，Kep）、血管外细胞外间隙的容积分数（volume fraction of EES，Ve）、血浆容积分数（volume fraction of plasma，Vp）；肝动脉灌注指数（hepatic arterial perfusion index，HPI）、血容量（blood volume，BV）、血流量（blood flow，BF）、对比剂平均通过时间（mean transit time，MTT）。

4．统计学分析

结果

1．肝硬化不同期别渗透性参数定量结果（表2，图 1～3）

图1 健康志愿者肝脏DCE-MRI定量参数伪彩图。A．Ktrans 定量值为1．19；B．Ve定量值为0．212；C．HPI 定量值为0．357；D．MTT 定量值为 0．14。

图2 女，乙肝病史15年，代偿期肝硬化患者肝脏DCE-MRI定量参数伪彩图。A．Ktrans 定量值为0．98；B．Ve定量值为 0．353；C．HPI 定量值为 0．84；D．MTT 定量值为 0．38。

图3 男，乙肝病史30年，失代偿期肝硬化患者肝脏DCE-MRI定量参数伪彩图。A．Ktrans 定量值为0．57；B．Ve定量值为 0．49；C．HPI 定量值为 0．96；D．MTT 定量值为 0．52。

肝硬化组 Ktrans值低于正常组（F=5．54，P=0．009），其中失代偿期肝硬化组较正常组Ktrans降低（P＜0．05）。肝硬化组Ve高于正常组（F=3．642，P=0．0395），其中失代偿期肝硬化组Ve较正常组升高具有统计学意义（P＜0．05）。三组之间的Kep值、Vp值差异均无统计学意义（P＞0．05）。

2．肝硬化不同期别灌注参数定量结果（表3，图1～ 3）

肝硬化组HPI和MTT均高于正常组（F=10．4，P=0．003；F=26．16，P=0．045），且三组间两两比较差异均有统计学意义（P＜0．05）。肝硬化组BF低于正常组（F=21．96，P=0．018），其中失代偿期肝硬化组较正常组和代偿期肝硬化组BF降低（P＜0．05）。三组间BV值差异无统计学意义（F=7．17，P=0．22），但正常组与失代偿期肝硬化组差异有统计学意义（P＜0．05）。

3 肝脏DCE-MRI各定量参数在肝硬化不同期别的诊断效能

绘制Ktrans、Ve、HPI、MTT诊断代偿性肝硬化与失代偿期肝硬化的ROC曲线（图4），获取临界值、敏感度和特异度（表4，表5）。

讨论

肝硬化病理组织学上为肝细胞坏死、肝小叶结构紊乱，大量纤维组织和再生结节增生，侧支循环形成，肝内微循环结构发生剧烈变化，肝实质结构及血管结构破坏，导致肝内、外血流灌注发生变化及肝功能损害。肝硬化的肝实质及其毛细血管网遭到全面破坏与改建，血流动力学随之发生相应的变化，这些血流动力学的改变往往对肝脏储备功能产生重要的影响。因此，肝脏血流动力学改变有利于早期发现肝硬化并对其分级。既往大量文献报道CT评价肝硬化程度和肝脏储备功能[5]，但因辐射剂量较大和碘对比剂的不良反应，其临床应用受到一定的限制。DCE-MRI能够清晰显示肝脏组织形态，同时通过定量数据分析肝脏血流动力学改变，推断病变组织病理生理状况，并对肝硬化的严重程度进行无创性评估，呈现出良好的临床应用潜力[6]。

表2 肝硬化不同期别DCE-MRI定量渗透性参数比较（ ± s）

注：*与正常组比较，P＜0．05。

分组 Ktrans(/min) Kep(/min) Ve Vp正常组 0．85±0．34 5．57±2．74 0．16±0．06 0．12±0．92代偿期肝硬化组 0．67±0．36 4．15±2．64 0．34±0．13 0．10±0．71失代偿期肝硬化组 0．40±0．18* 3．50±1．17 0．47±0．42* 0．09±0．85

表3 肝硬化不同期别DCE-MRI定量灌注性参数比较（ ± s）

注：*与正常组比较，P＜0．05；#与代偿期肝硬化组比较，P＜0．05。

分组 HPI MTT(s) BF(ml/min/100) BV(ml/mg)正常组 0．34±0．09 0．17±0．03 97．22±36．29 15．66±3．20代偿期肝硬化组 0．57±0．17* 0．31±0．20* 45．30±35．22 13．72±2．83失代偿期肝硬化组 0．76±0．20*# 0．57±0．21*# 24．64±28．24*# 11．86±3．81*

表4 DCE-MRI定量参数对代偿期肝硬化的诊断效能

表5 DCE-MRI定量参数对失代偿期肝硬化的诊断效能

图4 A、B．分别为诊断代偿期和失代偿期肝硬化时Ktrans（蓝线）、Ve（绿线）的ROC； C、 D．分别为诊断代偿期和失代偿期肝硬化时HPI（蓝线）、MTT（绿线）的ROC。

DCE-MRI是研究微血管特性的功能性成像方法，主要根据病变中出现的异常微血管来评估病变组织对对比剂的摄取情况，依赖于快速、连续注入对比剂并结合药代动力学模型获得定量参数[7]。DCEMRI的渗透参数包括 Ktrans、Ve、Kep、Vp。Ktrans指对比剂从血管内扩散到血管周围间隙的速度常数，反映的是组织内微血管的通透性[8]。本研究结果显示，肝硬化组Ktrans均低于正常组，说明随着肝硬化程度的加重，单位时间内从血液进入血管外细胞外间隙的对比剂量逐渐减少。Ve是血管外细胞外间隙内对比剂的容积分数，反映血管外细胞外间隙的大小。肝硬化组Ve均高于正常组，说明随着肝硬化程度的加重，肝细胞排列紊乱且紧密，细胞外间隙变小，对比剂在血管外细胞外间隙分布减少。Kep是指渗漏到血管外细胞外间隙的对比剂回流入血管内的速率，反映对比剂在血管外细胞外间隙的平均存留时间[9]。在本次研究中Kep和Vp均无统计学意义，可能因为肝硬化为弥漫性病变，对比剂均匀的进入肝细胞中，因此各组间差异无统计学意义。本组研究结果提示DCE-MRI的定量参数Ktrans和Ve可以应用于临床对肝硬化进行分期诊断。

本次研究中，随着肝硬化程度加重，HPI值逐渐增大，且各组之间HPI值差异均有统计学意义，这与以往应用CT灌注的研究结果相一致[10]。提示随着肝硬化进展，肝动脉血流量在肝脏总循环血流中的比重逐渐增大，门静脉血流量的比重逐渐降低，这与肝硬化的基本病理改变密切相关。肝小叶结构破坏，血液循环途径改建，出现不同程度的门静脉高压，门静脉回流受阻，肝动脉与门静脉之间形成异常吻合支，动-门脉短路或分流，肝动脉供血比例逐渐加大。BF表示单位时间内流经肝组织的血液量。本研究中正常组与代偿期肝硬化组相比BF无统计学意义，提示肝硬化代偿阶段虽然出现门脉灌注量的减低，但全肝循环血流量还能维持正常的生理功能，这可能与肝脏血管独特的代偿机制及肝脏“自身调节”机制有关[11]。但失代偿期肝硬化BF值较正常和代偿期组均减少且有统计学差异，说明肝硬化程度进一步发展，肝再生结节压迫门静脉和肝静脉分支、肝实质纤维间隔形成和纤维瘢痕收缩、肝窦毛细血管化等原因导致肝内血管阻力逐步升高，门静脉血流量逐渐减少，肝脏血液供应逐步转变为以肝动脉供血为主。由于肝动脉供血的代偿性增加并不能完全弥补门脉血流量的持续下降，且肝脏灌注量随侧支循环的增多而减少，其最终结果是反映肝脏总血流的灌注指标BF值降低。MTT指对比剂经动脉流入到静脉流出所需时间的平均值，主要反映毛细血管的通过时间[12]。由于纤维索条和再生结节的双重作用，肝内门静脉和肝静脉分支狭窄、闭塞，肝脏血液流入和流出均受到阻碍，门静脉和肝静脉开放直接通路，引起肝内外分流，肝血管与肝细胞间隙内胶原纤维沉积越来越多，对比剂经动脉流入到静脉流出所需时间延长，因此MTT延长，与Chen等研究结果一致[13]。BV反映的是肝脏的血容量。肝硬化门脉高压导致门静脉血流受阻，血流量减少，早期门静脉血流量与肝动脉血流量可通过代偿机制相互弥补，但随着肝脏生理结构破坏越来越严重，加之侧支循环建立，导致肝脏血容量逐渐降低，至肝硬化晚期时肝脏血容量明显降低。

依据ROC的AUC可得到，在判别正常与代偿期肝硬化时，HPI和MTT对代偿期肝硬化的判断及评价有一定的价值；在诊断失代偿期肝硬化时渗透参数（Ktrans、Ve）及灌注参数（HPI、MTT）均具有较高的敏感性及特异性。

本研究显示DCE-MRI在一定程度上能够反映肝硬化的血流动力学改变及血管微环境变化，进而评估肝硬化的严重程度并对其进行分级。但尚存一些不足，如样本量较少；对模型的甄选会影响到定量参数的计算。

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Study of Post-hepatitic Liver Cirrhosis by Dynamic Contrast Enhanced MRI

ZHANG Lan1, LIANG Zong-hui2

Purpose:To investigate the value of dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) in post-hepatitic liver cirrhosis.Methods:Twenty subjects with liver cirrhosis (10 compensatory liver cirrhosis and 10 decompensatory liver cirrhosis) and 10 healthy volunteers were prospectively enrolled and performed liver DCE-MRI. Quantitative parameters of these three groups were obtained by extended Tofts model with permeability parameters including Ktrans, Kep, Ve,Vp and perfusion parameters including HPI, BV, BF, MTT. The parameters of these three groups were analyzed. The diagnostic efficacy of the quantitative parameters was analyzed by ROC analysis.Results:The Ktrans of liver cirrhosis groups was lower than that of normal group, the difference was with statistical significant (P＜0.05), and Ktrans of decompensatory liver cirrhosis group was lower than that of normal group with statistical significant (P＜0.05). The Ve of liver cirrhosis groups was higher than that of normal group (P＜0.05), and Ve of decompensatory liver cirrhosis group was higher than that of normal group with statistical significant (P＜0.05). There were statistical significant differencesof HPI and MTT among these three groups (P＜0.05), as well as between every two groups (P＜0.05). The BF of liver cirrhosis groups was higher than that of normal group (P＜0.05). There was no statistical significant difference of BV,Kep and Vp among these three groups (P＞0.05). According to the result of ROC analysis, the optimal HPI was set as 0.54 and MTT as 0.29, the sensitivity and specificity for diagnosis of compensatory liver cirrhosis were 85%, 85%and 75%, 75%, respectively. When optimal HPI was set as 0.695 and MTT as 0.528, the sensitivity and specificity for diagnosis of decompensatory liver cirrhosis were 95%, 90% and 80%, 80%, respectively. When optimal Ktrans was set as 0.415 and Ve as 0.283, the sensitivity and specificity of diagnosis for decompensatory liver cirrhosis were 90%, 100% and 100%, 80%, respectively. Conclusions: Quantitative DCE-MRI analysis could reflect hemodynamic changes and variation of vascular microenvironment for liver cirrhosis, and could be used to evaluate the severity of liver cirrhosis.

Henan Foundation for Science and Technology Development No 162102310104

Liver cirrhosis, Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, Hemodynamics, Permeability parameters, Perfusion parameters

R445.2

1006-5741（2017）-05-0477-06

中国医学计算机成像杂志，2017，23：477-482

1河南中医药大学第一附属医院磁共振科2复旦大学附属华山医院静安分院放射科

通信地址：上海市静安区西康路259号,上海 200040

梁宗辉(电子邮箱：liangzh@vip.163.com)

河南省科技攻关项目 No 162102310104

Chin Comput Med Imag，2017，23：477-482

1 MRI Dept., the First Affiliated Hospital of Henan University of TCM

2 Radiology Dept. Fudan University Huashan Hospital Jing’an Branch