T-细胞幼淋巴细胞白血病治疗的研究进展

2017-12-11杜云云综述李庆敏审校

中国肿瘤临床 2017年21期

杜云云综述李庆敏审校

T-细胞幼淋巴细胞白血病治疗的研究进展

杜云云①综述李庆敏②审校

幼淋巴细胞白血病（prolymphocytic leukemia，PLL）是一种罕见但恶性程度极高的成熟淋巴肿瘤，其中T-细胞幼淋巴细胞白血病（T-cell prolymphocytic leukemia，T-PLL）这种亚型被认为难以治愈，临床治疗目的主要是提高治疗有效率和延长缓解期。随着对白血病发生发展机制研究的不断深入，目前T-PLL的治疗手段取得了较大的进步，其中表观遗传学的干预治疗为治愈TPLL提供了新的研究方向，本文就T-PLL的治疗研究进展进行综述。

T-细胞幼淋巴细胞白血病表观遗传学治疗阿仑单抗干细胞移植

幼淋巴细胞白血病（prolymphocytic leukemia，PLL）是一种罕见但恶性程度极高的成熟淋巴肿瘤，约占淋巴细胞白血病的2%［1］。PLL属于亚急性淋巴增生性障碍，在血液、骨髓、脾和淋巴结中常见异常赘生的单个核细胞，形态介于原始淋巴细胞和小淋巴细胞，少见巨大淋巴结，但伴随有症状性脾脏肿大［1-2］。1973年，Catovsky等［3］报道T-细胞幼淋巴细胞白血病（T-cell prolymphocytic leukemia，T-PLL）这种PLL的亚型。然而，目前T-PLL仍被认为难以治愈，临床治疗目的主要是提高治疗有效率和延长缓解期。对于T-PLL患者，以单用或联合嘌呤类似物为基础的传统化疗方案的疗效有限且短暂。如CHOP药物联合方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松）或单用喷司他丁（deoxycofor，DCF）对延长T-PLL的总生存期（overall survival，OS）几乎无作用［2-5］。CD52几乎在所有淋巴细胞中高表达，而在TPLL患者的T-细胞幼淋巴细胞表面同样检测到CD52的强表达，这为抗CD52单克隆抗体阿仑单抗用于TPLL的治疗提供了理论基础。尽管阿仑单抗目前仅被批准用于B-细胞慢性淋巴细胞白血病（B-cell chronic lymphocytic leukemia，B-CLL），但在一线使用阿仑单抗治疗的T-PLL患者中表现出较高的反应率［4-7］。目前，阿仑单抗和其他单克隆抗体治疗TPLL的作用机制仍不明确，有假设认为可能是细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cellular cytotox⁃icity，ADCC）、补体介导的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CMC）或其他抗肿瘤效应在发挥作用。然而，由于耐药性的产生，在T-PLL患者中单用阿仑单抗并非理想的治疗手段［8］。近几年，随着新型分子生物学技术的发展，研究者对于T-PLL发病和进展相关的机制有了更为深刻的认识，为发现更加有效的治疗方法提供了新的机遇。本文就TPLL近年来在治疗方面的研究进展进行综述。

1 T-细胞幼淋巴细胞白血病的临床表现

T-PLL在PLL中所占约为20%，中位年龄为65～70岁，多发于男性［6，9］。常见症状包括短暂的B症状、脾脏肿大（73%）、淋巴结病变（53%）、肝肿大（40%），躯干和四肢常有结节样皮疹或皮肤红斑（27%）、胸腔及腹腔积液（25%）和淋巴细胞数目异常增多（＞100× 109cells/L，75%）。半数患者伴有贫血和血小板减少，其病变也可涉及面部，主要表现为瘀血，通常分布于眶周，中枢神经系统累及少见。

T-PLL患者的T细胞群通常能够表达CD2、CD5和CD7，但不表达TdT和CD1a。尽管存在CD4-/CD8+（13%）和CD4+/CD8+（21%）这两种亚型，但绝大部分病例均为CD4+/CD8-（65%）表型。该类患者通常高表达CD52，胞质CD3一般为阳性，胞膜不表达或低表达CD3，也不表达NK细胞相关标识。高表达CD7而CD25±，有利于其与成人T细胞白血病和SEZARY综合征鉴别。外周血分析结果显示，T幼淋巴细胞会出现形态学上典型的噬碱性胞质，具有单核并且胞膜上有颗粒表达［5，9］。此外，经血清学与PCR鉴定，TPLL患者的人类T细胞白血病病毒Ⅰ型为阴性。除了T-PLL在临床上可表现为某类遗传疾病的并发症外（如共济失调性毛细血管扩张症和Nijmegen断裂综合征），目前尚未发现明确与遗传或环境相关的发病诱因［10］。在T-PLL患者中，会发生多种皮肤损伤，包括渗透性扩散红斑（常见于脸部、耳朵及结节处，很少发生全身性红斑）［7，11］。

T细胞受体基因重组提示存在T细胞的克隆性增殖，而细胞遗传学分析则证实T-PLL患者存在多种遗传学改变。常见染色体异常涉及14号染色体（90%），包括inv（14）、t（14；14）（q11；q32）和t（X；14）（q28；q11），涉及14号染色体的TCL1A和TCL1B以及X染色体的MTCP1，转基因动物模型已证实TCL1和MTCP1具致癌作用，是Akt激酶的共激活分子，促进细胞增殖和生存。其次为8号染色体包括idic（8p11），t（8；8）和trisomy 8q。其他重现性细胞遗传学异常是-11q23，并伴有-22q、-13q、6q、-9p、12p、17p以及+22q和6p。-12p13可见于约50%的T-PLL，并认为与其发生、发展相关。二代测序仪的应用进一步证实T-PLL存在多种分子遗传学异常如IL2RG、JAK1/3、STAT5B、EZH2、FBXW10和CHEK2突变，通过影响DNA修复、表观遗传学转录调节和蛋白酶体降解等多种途径参与T-PLL的发病机制。

2 一线治疗手段

目前，T-PLL对传统治疗方案如烷化剂或蒽环类药物的反应有限，其历史数据系列中位生存期（medi⁃an survival time，MST）只有7个月［8，12］。由于CD52在T幼淋巴细胞的胞膜上表达丰富，因此在缺乏临床试验的情况下，T-PLL患者通常会接受阿仑单抗（anti-CD52）的治疗。研究表明，一线治疗组的总缓解率（overall response rate，ORR）超过80%，并且在难治性复发性病例中的ORR为50%～76%。尽管与其他治疗方法相比，阿仑单抗的治疗使T-PLL患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）延长至1年以上，但仍然难以避免癌症的复发，患者无法长期生存，中位总生存期（median overall survival，mOS）少于2年［13］。基于以上情况，一些前瞻性研究评估了阿仑单抗联合传统化疗药物的治疗效果。如Hopfinger等［14］报道一项前瞻性多中心Ⅱ期研究：该研究招募16例初治患者及9例治疗后患者，先给予患者联合化疗（氟达拉滨、米托蒽醌和环磷酰胺）诱导，随后使用阿仑单抗进行巩固。研究结果显示联合化疗的ORR为68%，给予阿仑单抗后，ORR提高到92%；患者的mOS和PFS分别为17.1个月和11.9个月。然而，阿仑单抗的使用会增加患者个体对伺机性感染的敏感性。因此，在进行治疗之前，患者需要进行适当的抗感染抗病毒预防治疗和人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及乙肝病毒的血清学检测［13］。有研究证明，静脉注射阿仑单抗的总有效率比皮下注射高58%，所以静脉注射为该药的推荐使用途径。值得注意的是，输液反应在阿仑单抗的使用中普遍存在，治疗过程中应注意采取措施避免或减轻输注反应的发生［15］。在完成治疗的1个月后，患者对治疗的效果可通过全血计数、骨髓抽出物活检和胸腔、腹腔及盆骨的CT检测进行评估。

3 缓和后治疗

在阿仑单抗治疗后，约80%患者能够达到完全缓解（complete response，CR）。然而，如果缺乏其他额外治疗，大部分患者在2年内复发。因此，对于符合条件的患者，可选择接受造血干细胞移植（hematopoi⁃etic stem cell transplantation，HSCT）用于巩固治疗。部分研究中已经证明，接受HSCT的T-PLL患者的OS有显著提高，并且少数患者甚至能够完全治愈［16-18］。但该疗法目前仍面临着改善移植相关死亡率（trans⁃plantation-related mortality，TRM）和复发率的难题。一项回顾性研究报道27例接受同种异体HSCT治疗的病例，其中14例患者在接受治疗时处于CR状态。该研究结果显示，3年的复发率为47%，TRM和OS分别为31%和36%［18］。欧洲骨髓移植协会的回顾性数据显示，在41例接受异基因HSCT的T-PLL患者中，TRM和复发率为41%，其中21%患者的OS为3年［17］。T-PLL患者接受HSCT治疗后，通常会在2年内复发，但有研究发现2例发生于较晚异基因HSCT后7年和12年的复发病例［10］。相较于异体HSCT，自体HSCT能够降低治疗相关的不良反应风险。有研究提示，接受自体HSCT的患者获得了与接受异体HSCT的患者接近的OS，说明自体HSCT可以用于不符合异体HSCT条件患者的治疗［13，16］。

4 难治愈和复发性患者的治疗

首次接受阿仑单抗治疗的T-PLL患者复发后，约有半数患者能在进一步的阿仑单抗治疗中获得二次缓解，但持续时间仍然较短，这可能是由于CD52表达丢失导致的阿仑单抗再次失效。在单药阿仑单抗治疗中未获得缓解的患者，可以选择在治疗方案中联合喷他司丁。尽管目前还无随机对照试验比较单药与药物联合使用两者之间的治疗效果，但是一项回顾性研究已经证实喷他司丁可作为单药取得良好的疗效。该治疗方案的ORR为45%，中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）和mOS分别为6个月和9个月［4］。一项Ⅱ期临床试验在13例新诊断或复发性的T-PLL患者中评价阿仑单抗联合喷他司丁的疗效。结果显示其ORR为69%，mPFS和mOS分别为10.2个月和7.8个月［9，19］。常见的不良反应为感染（包括CMV reactivation）、嗜中性白血球减少、血小板减少、贫血和恶心。其他治疗方案还包括奈拉滨或苯达莫司汀，但难以维持持续的缓解［10，20］。Herbaux等［21］报道15例采取苯达莫司汀治疗的T-PLL患者，其中7例患者在一线阿仑单抗的治疗中失败。患者的ORR为53%（20%CR），mPFS和mOS分别为5个月和8.7个月。目前，对于复发或难治性T-PLL患者仍然缺乏最佳的治疗方案，需要进一步发展新型有效的治疗手段来改善有效率和缓解期。

5 表观遗传学的治疗方法

5.1 常用表观遗传学治疗药物

由表观遗传变异引起的转录异常活化或失活与肿瘤的形成密切相关，常见的使基因沉默的2个变异分别是DNA甲基化和组蛋白尾部赖氨酸残基的乙酰化。伏立诺他和罗米地辛都是组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetyltranferase inhibitor，HDACi），其被批准用于原发性皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）和脂膜炎性T细胞淋巴瘤的治疗。有研究提示，HDACi联合去甲基化药物能够增加被沉默的肿瘤抑制基因的表达和促进肿瘤细胞的死亡［11，22］。嘌呤类似物克拉屈滨能够同时抑制DNA和组蛋白的甲基化。有文献报道，当其与HDACi联用时可以通过修饰特定分子标志物来解决耐药问题［23］。

5.2 新型靶向抗体-药物偶联物

CD30是一种膜糖蛋白受体，最初是在霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）患者的Reed-Stern⁃berg细胞上鉴定而来。作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，主要表达在发育和活化的淋巴细胞表面，还包括一些肿瘤细胞，如CTCL和间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）［12-13，24-27］。肿瘤坏死因子受体超家族成员的主要功能是转导死亡信号。除此以外，CD30还可以作为递送化疗药物的靶点。如新型靶向抗体-药物偶联物brentuximab ve⁃dotin，其能使药物直接作用于淋巴瘤细胞上的靶点CD30。brentuximab vedotin由3个部分组成：导向嵌合CD30的IgG1抗体cAC10，微管干扰剂MMAE和蛋白酶的可裂解连接桥（将MMAE共价附着在cAC10上）。当brentuximab vedotin进入细胞后，连接桥在溶酶体发生断裂将MMAE释放到细胞中。作为靶向治疗药物，目前，brentuximab vedotin已经被批准用于HL的三线治疗和ALCL的二线治疗。通过蛋白质组学和转录组学的分析，Hasanali等［28］研究发现，表观遗传学治疗手段（伏立诺他或罗米地辛联合克拉屈滨治疗T-PLL患者）不仅能够解决阿仑单抗的耐药问题，还能激活T-PLL细胞表面CD30的表达，随后继续使用brentuximab vedotin可以克服特定器官（皮肤）对阿仑单抗的耐药作用。提示联合表观遗传学和免疫疗法能够治疗T-PLL的难治性病例，特别是在对阿仑单抗产生耐药的患者中疗效尤为显著。

6 结语与展望

对于T-PLL患者，HSCT可能有效，但仅适用于少数患者。尽管T-PLL的一线治疗药物阿仑单抗能使多数患者在复发后获得二次缓解，但耐药性的发生使缓解持续时间缩短，并且复发时发生CD52表达丢失也会导致阿仑单抗失效。因此，传统化疗手段与新型靶向疗法（如抗体-药物偶联物）联合的治疗方法，将可能成为治愈T-PLL新的研究方向。

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（2017-06-01收稿）

（2017-08-17修回）

（编辑：孙喜佳校对：武斌）

Research progress on the therapy of T-cell prolymphocytic leukemia

Yunyun DU,Qingmin LI

1Division of Hematology,2Endocrine Department,The First People's Hospital of Yunnan Province,Kunming 650000,China

Yunyun DU;E-mail:duyyxyk@126.com

Prolymphocytic leukemia is a rare disease with typical characteristics,including aggressive progression and high mortality rate,and T-cell prolymphocytic leukemia(T-PLL)is regarded as an intractable subtype.Current therapeutic approaches mainly aim to improve their efficacy and remission against this disease.This paper presents a review about the research progress on T-PLL therapies. With remarkable research progress on leukemia pathogenesis,therapies for T-PLL have been greatly enhanced.Among treatment strategies,epigenetic therapy shows potential for clinical applications.

T-cell prolymphocytic leukemia,epigenetic,therapy,alemtuzumab,stem cell transplantation

①云南省第一人民医院血液科（昆明市650000）；②内分泌科

杜云云 duyyxyk@126.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.21.610