2型糖尿病使用西格列汀对氧化应激和炎性反应状态的控制及对周围神经病变的影响

赵亚丽

·论著·

2型糖尿病使用西格列汀对氧化应激和炎性反应状态的控制及对周围神经病变的影响

赵亚丽

目的观察2型糖尿病使用西格列汀对氧化应激及炎性反应状态的控制及对周围神经病变的影响。方法150例2型糖尿病周围神经病变患者随机分为观察组和对照组，每组75例。对照组给予胰岛素+盐酸二甲双胍治疗，观察组给予胰岛素+西格列汀治疗，疗程为8周。观察2组治疗前后氧化应激及炎性反应状态的改善情况，并观察2组治疗前后神经病变主觉症状问卷(TSS)评分、踝肱指数(ABI)及周围神经传导速度(NCV)的变化情况。结果2组治疗后血清超氧化物歧化酶(SOD)活性水平升高，丙二醛(MDA)水平降低，观察组的改善情况优于对照组(P均lt;0.05)；2组治疗后的血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)和内皮素-1(ET-1)显著降低，观察组的改善情况优于对照组(P均lt;0.05)；2组治疗后空腹血糖(FPG)，糖化血红蛋白蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)均有降低(P均lt;0.05)，观察组改善情况优于对照组(P均lt;0.05)；2组治疗后TSS评分系统中刺痛、麻木、感觉异常、灼烧感以及总积分均有降低，观察组上述指标改善情况优于对照组(P均lt;0.05)；2组治疗后ABI及NCV均有升高，观察组高于对照组(P均lt;0.05)。结论2型糖尿病使用西格列汀能够改善患者临床症状，改善糖脂代谢，提高踝肱指数，增强神经传导速度，其机制可能与其抑制机体氧化应激及炎性反应有关。

西格列汀；糖尿病周围神经病变；氧化应激；炎性反应

糖尿病周围神经病变是糖尿病最为常见的慢性并发症之一，有研究显示，有33%～71%的糖尿病患者可发生周围神经病变，此类患者主要的临床表现为不同程度的灼烧感及疼痛、感觉异常及肢体麻木等，严重者出现下肢溃疡坏疽，甚至截肢，严重影响患者工作生活及生活质量[1]。相关研究显示，糖尿病患者存在的氧化应激及炎性反应状态在糖尿病周围神经病变的发病机制中发挥了重要的作用，并且与患者的预后转归及其治疗疗效密切相关[2,3]。胰岛素联合二甲双胍目前被认为是治疗2型糖尿病治疗的标准方案之一，该方案虽然在控制患者血糖、血脂方面具有较好的疗效，但仍存在一定不足，部分患者预后改善情况不甚理想[4]。西格列汀作为一种高选择性DPP-4抑制剂，研究显示，该药无论单独还是与其他药物联合应用均显示了更加有效的疗效，且具有良好的耐受性及安全性[5]。本研究观察2型糖尿病使用西格列汀对氧化应激及炎性反应状态的控制及对周围神经病变的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月至2016年9月我院收治的150例2型糖尿病周围神经病变患者为研究对象，纳入标准：(1)年龄50～75岁，性别不限，2型糖尿病诊断符合1999 年世界卫生组织(WHO)关于糖尿病诊断标准， 糖尿病周围神经病变诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]中相关标准；(2)单独胰岛素治疗情况不理想，入组前HbA1c控制在7.5%～11.9%；空腹血糖gt;7.8 mmol/L；(3)患者及家属签署知情同意书，并自愿参与本次研究。排除标准：糖尿病急性并发症(糖尿病酮症酸中毒等)；合并外伤、中毒、免疫、腰椎疾病等因素造成的周围神经病变、凝血功能障碍、出血倾向、严重肝肾功能障碍、急性心脑血管疾病、恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、造血系统疾病、妊娠或哺乳期女性、认知功能障碍、有精神异常或其他神经精神系统疾病病史者、治疗依从性差者，不能配合检查者。150例患者随机分为观察组和对照组，每组75例。观察组：男48例，女27例；年龄50～ 68岁，平均年龄(60.3±9.1)岁；糖尿病病程4～ 17年，平均病程(10.5±2.4)年；观察组：男45例，女30例；年龄51～ 70岁，平均年龄(60.7±8.3)岁；糖尿病病程5～18年，平均病程(10.6±2.0)年。2组年龄、性别比、糖尿病病程等一般资料比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 2组均给予常规治疗，包括戒烟戒酒、控制体重，给予糖尿病饮食、合理运动，营养神经及改善微循环治疗。对照组在以上基础上给予胰岛素治疗，用法为：门冬胰岛素30[诺和诺德(中国制药有限公司)]早晚餐前或者三餐前皮下注射；盐酸二甲双胍(江苏苏中药业)，口服，0.25～0.5 g/次，3次/d；观察组在常规治疗及胰岛素基础上，给予西格列汀治疗(杭州默沙东制药有限公司)，用法：磷酸西格列汀片，100 mg/次，1次/d，血糖控制目标：空腹血糖(FPG)lt;7.0 mmol/L，餐后2 h血糖lt;10.0 mmol/L,HbA1clt;6.5%，疗程为8周。

1.3 观察指标 (1)检测2组治疗前后的血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，丙二醛(MDA)水平，患者均抽取清晨空腹静脉血，分离血清后再-80℃保存，SOD与MDA检测试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。(2)检测2组治疗前后的血清超敏C-反应蛋白(hs-CRP)和内皮素-1(ET-1)，ET-1测定采用放射性免疫法，试剂盒购自深圳晶美生物技术公司。(3)检测2组治疗前后FPG、HbA1c、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)。(4)观察2组治疗前后神经病变主觉症状问卷(TSS)评分[7,8]，该评分包括麻木、刺痛、灼烧感、感觉异常等四个内容，按照严重程度分为无、轻、中、重，分别对应0～3分，最后计算TSS总积分。(5)观察2组治疗前后ABI及NCV等相关指标，其中VPT检测采用Sensioete A200数字震动感觉阈值检查仪；NCV检测包括正中神经、腓总神经的运动传导速度(MNCV)和感觉传导速度(SNCV)；ABI检测包括左侧和右侧踝肱指数。

2 结果

2.1 2组治疗前后氧化应激、炎性反应相关指标比较 2组治疗后血清超氧化物歧化酶(SOD)活性水平升高，丙二醛(MDA)水平降低，观察组改善情况优于对照组(P均lt;0.05)；2组治疗后的血清hs-CRP和ET-1显著降低，观察组的改善情况优于对照组(P均lt;0.05)。见表1。

组别SOD(U/ml)治疗前治疗后MDA(μmol/L)治疗前治疗后hs-CRP(mg/L)治疗前治疗后ET-1(μmol/L)治疗前治疗后观察组64.49±8.5089.11±5.75*12.21±1.239.29±1.10*7.38±1.503.12±0.65*87.30±7.7144.40±4.70*对照组62.61±9.2177.45±6.29*12.26±1.3310.62±1.05*7.41±1.424.47±0.87*87.29±5.5558.28±4.56*t值0.3846.8930.7815.1780.1566.9840.3205.743P值gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05

注：与治疗前比较,*Plt;0.05

2.2 2组治疗前后血糖、血脂相关指标比较 观察组的改善情况优于对照组(P均lt;0.05)；2组治疗后FPG、HbA1c、TG、TC均有降低(P均lt;0.05)，观察组改善情况优于对照组(P均lt;0.05)。见表2。

2.3 2组治疗前后TSS 评分的比较 2组治疗后TSS评分系统中刺痛、麻木、感觉异常、灼烧感以及总积分均有降低，观察组上述指标改善情况优于对照组(Plt;0.05)。见表3。

组别FPG(mmol/L)治疗前治疗后HbA1c(%)治疗前治疗后TC(mmol/L)治疗前治疗后TG(mmol/L)治疗前治疗后观察组9.34±1.246.65±0.84*10.19±1.397.15±1.27*5.85±0.564.21±0.49*2.75±0.461.57±0.38*对照组9.20±1.277.72±0.95*10.12±1.378.33±1.33*5.88±0.594.75±0.55*2.79±0.432.05±0.42*t值0.2736.2290.3105.2980.4205.1900.2155.234P值gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05

注：与治疗前比较,*Plt;0.05

表3 2组治疗前后TSS 评分比较 n=75,分，

注：与治疗前比较,*Plt;0.05

2.4 2组治疗前后NCV、ABI比较 2组治疗后ABI及NCV均有升高(Plt;0.05)，观察组高于对照组(Plt;0.05)。见表4、5。

表4 2组治疗前后NCV比较 n=75,分,

注：与对照组比较,*Plt;0.05

组别右侧踝肱指数治疗前治疗后坐侧踝肱指数治疗前治疗后观察组0.72±0.151.12±0.22*0.76±0.151.17±0.24*对照组0.71±0.140.97±0.17*0.75±0.141.03±0.23*t值0.3296.2900.3665.932P值gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05

注：与治疗前比较,*Plt;0.05

3 讨论

糖尿病周围神经病变患者由于自身长期的糖代谢异常，多元醇旁路的激活以及糖基化产物沉积等导致周围神经水肿坏死，可影响外周神经传导速度，通过神经电生理检测可显示出患者正中神经、腓总神经的运动传导速度和感觉传导速度显著降低。ABI及NCV在评估DPN患者病情中应用广泛，能够作为早期筛查糖尿病周围神经病变发生以及评估患者死亡风险的重要指标[1,9]。相关研究显示，糖尿病患者存在的异常的高血糖波动以及糖脂代谢紊乱，可引起机体内氧化应激及炎性反应[10,11]，而此类异常状态目前被认为是糖尿病并发症(糖尿病周围神经病，糖尿病肾病等)的重要基础，并且与患者的预后转归及其治疗疗效密切相关[2,3]。氧化应激是指在外界致病因素作用下，机体中的氧化和抗氧化系统失衡，引起氧自由基生成过多及、清除减少，导致活性氧(ROS)在体内蓄积引起组织器官的脂质过氧化损害。SOD、MAD是常用的评价机体氧化应激的常用指标，SOD是一种抗氧化酶，能够清除机体内过多的氧自由基，为机体抗氧化防御系统[8]。MDA属于氧化系统，是一种脂质过氧化产物，其含量高低直接反映了机体氧自由基含量的高低。此外，炎性反应亦参与了糖尿病周围神经病变的发生发展，hs-CRP是一种评价机体炎性反应的非特异生化标记物，该因子能够诱导IL-6、TNF-α等炎性因子释放，加重胰岛素抵抗，诱导氧自由基产生，增加糖脂代谢紊乱，还能够诱导血小板激活，加重周围组织微循环障碍[8]。ET-1是一种反映血管内皮细胞功能的血管活性肠肽，亦是炎性反应的重要标记物，当血管内皮受到损伤后，ET-1合成显著增加，引起血管血管痉挛收缩，导致局部组织缺血缺氧，加重周围血管神经的微循环障碍[12]。

临床糖尿病伴有慢性并发症的患者较为特殊，英国前瞻性糖尿病研究(UKPD)显示，糖尿病患者确诊时机体胰岛B细胞功能已经减少1/2，在合并有并发症的患者中其损害比例则更高[13]。《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]中则指出，对于合并有并发症的患者应当及早给予胰岛素治疗，加强血糖控制，以改善患者预后，在单用胰岛素控制不满意后，可配合口服降糖药物治疗。二甲双胍目前是治疗2型糖尿病的最理想首选降糖药，目前国内外指南均将其作为治疗2型糖尿病的一线用药[6]。该药虽然在控制患者血糖、血脂方面具有较好的疗效，但仍存在一定不足，部分患者存在耐受性问题，且预后改善情况不甚理想。西格列汀是一种全新的口服降糖药物，属于高选择性二肽酰基肽酶4(DPP-4)抑制剂，相关研究显示，西格列汀较二甲双胍具有更好的疗效，且具有更好的安全性和耐受性[14]。该药能够通过增加活性肠促胰岛素水平，发挥降低糖尿病患者的血糖的功能，该药在降低血糖的同时，还能够避改善血脂代谢，避免体质量增加，在降低各种心血管风险方面亦具有良好的功效。此外，相关动物实验研究显示，西格列汀能够缓解2型糖尿病模型大鼠的氧化应激及炎性状态[15]。相关研究显示，糖尿病患者机体中的氧化应激及炎性反应与高血糖异常波动密切相关，高血糖诱导的氧化应激可引起血管内皮功能障碍，血管内皮损伤后可诱导炎性反应发生，形成恶性循环后，促进糖尿病各种并发症的发生[16]。此外，血脂代谢紊乱亦能够引起氧自由基增加，诱发氧化应激反应及炎性反应，亦对患者周围神经病变发生起到促进作用[17]。西格列汀能够通过有效控制异常的高血糖波动，改善胰岛素抵抗，调节血脂代谢，从而缓解患者的氧化应激及炎性反应状态，对患者预后起到改善效应[18]。

本研究结果显示，2组治疗后血清SOD活性水平升高， MDA水平降低，观察组的改善情况优于对照组；2组治疗后的血清hs-CRP和ET-1显著降低，观察组的改善情况优于对照组；2组治疗后血脂血糖水平均有降低，观察组改善情况优于对照组；2组治疗后症状均有改善，观察组改善情况优于对照组；2组治疗后ABI及NCV均有升高，观察组高于对照组。提示2型糖尿病使用西格列汀能够改善患者临床症状，改善糖脂代谢，提高踝肱指数，增强神经传导速度，其机制可能与其抑制机体氧化应激及炎性反应有关。

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Effectsofsitagliptinonoxidativestress,inflammatoryreactionsandperipheralneuropathyofpatientswithtype2diabetesmellitus

ZHAOYali.

HongquanHospitalofYangzhouCity,Jiangsu,Yangzhou225200,China

ObjectiveTo observe the effects of sitagliptin on oxidative stress,inflammatory reactions and peripheral neuropathy in treatment of type 2 diabetes mellitus.MethodsOne hundred and fifty patients with type 2 diabetes peripheral neuropathy were randomly divided into observation group (n=75) and control group (n=75).The patients in control group were treated by insulin+metformin hydrochloride,however,the patients in observation group were treated by insulin+sitagliptin,with a treatment course of 8 weeks for both groups.The changes of oxidative stress,inflammatory reactions,and symptoms scoring system (TSS) score,ankle brachial index (ABI) and peripheral nerve conduction velocity (NCV) before and after treatment were observed and compared between two groups.ResultsAfter treatment the levels of superoxide dismutase (SOD) activity were increased,however,the levels of malondialdehyde were decreased for both groups,but the improvement degree in observation group was superior to that in control group (Plt;0.05). After treatment the levels of serum hypersensitive C reactive protein (hs-CRP) and endothelin 1 (ET 1) were significantly decreased in both groups,but the improvement degree in observation group was superior to that in control group (Plt;0.05).Moreover the levels of fasting plasma glucose (FPG), glycosylated hemoglobin (HbA1c) protein,triglyceride (TG),cholesterol (TC) were decreased after treatment in both groups, however, the improvement degree in observation group was superior to that in control group (Plt;0.05). In TSS scoring system, stabbing pain, numbness, paresthesia, burning sensation and total integral were decreased after treatment, but the improvement degree in observation group was superior to that in control group (Plt;0.05).Besides the levels of ABI and NCV were increased after treatment for both groups, however,the levels of ABI and NCV in observation group were significantly higher than those in control group (Plt;0.05).ConclusionThe application of sitagliptin in treatment of type 2 diabetes mellitus can improve patients’ clinical symptoms and improve glucolipid metabolism,and can increase ankle brachial index,enhance nerve conduction velocity,and its action mechanism may be related with its inhibitory effects on oxidative stress and inflammatory reactions.

sitagliptin; diabetic perineuropathy;oxidative stress; inflammatory reaction

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.007

225200 江苏省扬州市洪泉医院

R 587.1

A

1002-7386(2017)23-3550-04

2017-06-11)