单纯翼状胬肉患者改良切除联合自体角膜缘干细胞移植术后不同药物干预的预后分析

王 军，刘思源

(1.四川省广元市中心医院眼科，四川 广元 628000；2.四川省遂宁市中心医院眼科，四川 遂宁 629000)

单纯翼状胬肉患者改良切除联合自体角膜缘干细胞移植术后不同药物干预的预后分析

王 军1，刘思源2

(1.四川省广元市中心医院眼科，四川 广元 628000；2.四川省遂宁市中心医院眼科，四川 遂宁 629000)

目的探讨不同药物干预对单纯翼状胬肉患者术后预后的影响。方法按随机数字表法将100例单纯翼状胬肉患者分为观察组与对照组各50例，均接受改良切除+自体角膜缘干细胞移植手术治疗，观察组术后丝裂霉素C+诺氟沙星滴眼液治疗，对照组术后地塞米松滴眼液、双氯芬酸钠滴眼液交替治疗，均连续干预3个月，比较两组痊愈、复发及并发症情况，通过免疫组化法测定两组翼状胬肉标本血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF-β1)表达。结果观察组痊愈率高于对照组，复发率低于对照组(P< 0.05)。两组并发症发生率差异无统计学意义(P> 0.05)。观察组胬肉标本VEGF强阳性表达率、TGF-β1强阳性表达率均低于对照组(P< 0.05)。结论改良切除联合自体角膜缘干细胞移植术后采取丝裂霉素C+诺氟沙星滴眼液治疗安全可靠，痊愈率高，复发率低，值得临床推广。

翼状胬肉；自体角膜缘干细胞移植；丝裂霉素C；血管内皮生长因子

翼状胬肉作为临床一种常见眼科疾病，其发病机制尚不明确，可能与血管内皮生长因子及其受体有关[1]，治疗以手术为主，但单纯切除手术术后复发率较高。近年来随着角膜缘干细胞治疗的不断应用，翼状胬肉切除术联合角膜缘干细胞移植治疗单纯翼状胬肉越来越多，能有效降低单纯切除术后复发率。实际工作中受患者年龄、发病机制等因素影响，改良手术(切除+自体角膜缘干细胞移植)虽能减少复发，但部分患者仍有复发，特别是年轻患者[2]，对此需借助药物干预。本文比较术后不同药物治疗对单纯翼状胬肉患者预后的影响，并探讨其可能作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料2013年2月至2015年10月广元市中心医院眼科就诊的单纯翼状胬肉患者100例120只眼，纳入标准：①符合《眼表疾病学》[3]相关诊断标准，手术病理证实；②初次手术，患者知情并签订手术同意书；③胬肉头部侵入角膜缘内2～4 mm；④无药物过敏史；⑤配合完成3个月药物治疗。排除近期活动性炎症、糖尿病、高血压、相关药物禁忌证、用药依从性差等患者。其中男55例63只眼，女45例57只眼；年龄50～80岁，[(52.5±3.4)岁]；病程0.5～10年[(3.5±1.2)年]。按随机数字表法将患者分为观察组与对照组各50例。观察组男28例32只眼，女22例30只眼；年龄(52.2±3.6)岁；病程(3.4±1.1)年。对照组男27例31只眼，女23例27只眼；年龄(52.7±3.5)岁；病程(3.6±1.3)年。两组年龄、性别、病程差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。

1.2方法所有患者均接受手术切除联合自体角膜缘干细胞移植治疗：术前均行眼科相关检查，表面联合局部麻醉，显微镜引导下开展手术。眼睑打开后顺着胬肉颈部上下缘将球结膜切开，胬肉颈部离断并从头部往体部钝性分离，胬肉、病变组织彻底切除；平整角膜创面，止血巩膜表面。自体眼上方角膜缘(同侧或对侧)取移植片，大小为角膜缘1/3以下(比移植区略大)，保持供区角膜缘吻合缺损角膜缘。10-0线缝合固定。术毕均给与复方妥布霉素眼膏涂抹，患眼纱布包扎，术后均接受维生素C、维生素B1口服等干预。观察组术后采取丝裂霉素C(浙江海正药业股份有限公司提供，规格：10 mg/瓶，批号100621)+诺氟沙星滴眼液(武汉五景药业有限公司生产，规格8 ml：24 mg，批号021099)治疗，术后第1d开始，丝裂霉素C 1 g/L、诺氟沙星滴眼液共同配制，第1个月内3次/天，第2个月2次/天，第3个月1次/天。对照组给予地塞米松滴眼液(齐鲁制药有限公司生产，规格5 ml/盒，批号140513)、双氯芬酸钠滴眼液(湖北康正药业有限公司生产，规格5 mg：5 ml，批号140610)交替滴眼干预，术后第1d开始滴地塞米松滴眼液，1周后更换为双氯芬酸钠滴眼液，滴眼1周后再更换为地塞米松滴眼液，交替循环干预。两组患者均连续干预3个月。

1.3观察指标①治疗3个月后评价临床疗效[3]：痊愈：球结膜、移植片生长融合且表面光滑、色白，血管正常，角膜创面上皮覆盖且光滑；亚复发：球结膜轻度充血数次，血管扩张或增生但未超过角膜缘，角膜创面上皮覆盖且光滑；复发：球结膜充血明显，新生血管生长且伴结膜纤维组织增生，同时侵入角膜。②记录两组用药后眼压增高、局部结膜出血等并发症。③术后采集翼状胬肉标本，福尔马林固定，常规石蜡包埋切片，4 μm连续切片，严格按照血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF-β1)相关试剂盒说明书操作。免疫组化化学染色结果判断标准[3]：胞浆内存在棕黄色颗粒反应产物显示VEGF阳性；胞浆内棕黄色染色显示TGF-β1染色阳性。低倍镜下观察阳性细胞表达情况，阴性：阳性表达率5%及以下；弱阳性：阳性表达率6%～25%；阳性：阳性表达率26%～50%；强阳性：阳性表达率50%以上。

1.4统计学方法应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床疗效观察组痊愈率高于对照组，亚复发率、复发率均低于对照组(P< 0.05)，见表1。

表1 两组患者痊愈、复发情况比较 [n(%)]

2.2并发症情况两组并发症差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表2。

表2 两组并发症情况比较 [n(%)]

2.3胬肉头部VEGF阳性表达情况治疗3个月后，观察组胬肉头部VEGF阴性表达率高于对照组，强阳性表达率低于对照组(P< 0.05)，见表3。

表3 两组胬肉头部VEGF阳性表达比较 [n(%)]

2.4胬肉头部TGF-β1阳性表达情况治疗3个月后，观察组胬肉头部TGF-β1阴性表达率高于对照组，强阳性表达率低于对照组(P< 0.05)，见表4。

表4 两组胬肉头部TGF-β1阳性表达比较 [n(%)]

3 讨论

手术切除为翼状胬肉治疗主要手段，具有操作简单、患者可耐受特点，通过手术切除恢复角膜屈光现象，消除胬肉覆盖瞳孔，有效促进患者视力恢复，但单纯手术切除术后复发率20%～30%。角膜缘干细胞除了增殖、分化角膜上皮外，对结膜细胞长至角膜缘内屏障作用有一定的抑制性，而临床上翼状胬肉患者角膜缘干细胞呈现降低特点，不利于上皮修复，且增加炎症、血管化发生概率，进而最终导致单纯术后复发[4]。为此切除联合角膜缘干细胞移植被提出且取得一定的成就。研究表明切除+自体角膜缘干细胞移植能有效促进翼状胬肉患者术后创面上皮修复，减少术后复发[5]。但临床上术后部分翼状胬肉患者仍复发，这可能与创面炎症、结膜炎症、术中病灶组织未切除彻底等有关。对此关于手术切除联合药物治疗对翼状胬肉患者复发影响研究较多[6，7]，不同药物疗效各异。

翼状胬肉发病机制多且复杂，其典型病理特征为增生，为此术后给予抗增生药物干预至关重要[8，9]。丝裂霉素C作为临床一种常见非特异性抗代谢药物，抗增殖能力强，通过对增殖期细胞基因复制抑制、细胞分化阻断发挥抗纤维细胞增生的目的，能有效抑制术后肉芽形成，进而避免胬肉复发[10]。临床翼状胬肉术后部分患者出现血管增生、病情反复等情况，处于亚复发阶段，术后需通过坚持滴眼以控制病情，使患者治愈，不然则需再次手术。虽然皮质类固醇激素在防治翼状胬肉术后复发上有重要作用，但其长时间应用可能引发高眼压等并发症，对此对照组采取地塞米松+双氯芬酸钠交替治疗，这为本研究治疗3个月提供安全性依据，同时可彻底预防或减少疾病术后复发。本研究结果显示观察组治疗3个月后痊愈率高于对照组，复发率低于对照组，表明术后行丝裂霉素C滴眼能明显降低胬肉复发率，提高其痊愈率。同时受临床多病情反复、不稳定患者影响，笔者将患者预后分为痊愈、亚复发、复发三种类型，其中亚复发患者经滴眼液长时间坚持干预后病情好转，多数治愈。此外，两组并发症均较少，差异无统计学意义，表明术后丝裂霉素C+诺氟沙星滴眼液、地塞米松滴眼液、双氯芬酸钠滴眼液交替滴眼治疗安全性均较高，原因可能为观察组中无激素类药物干预，有效避免或减少因激素类药物干预引发高眼压，而丝裂霉素C与诺氟沙星共同配制能防止污染发生；对照组中采取交替滴眼方式不仅可发挥抗炎作用，而且能有效避免药物性青光眼发生。

另外，有研究[11]表明VEGF在翼状息肉发生、发展、复发过程中有重要作用。VEGF与血管内皮细胞特异性受体结合、提高微血管通透性发挥促内皮增殖、血管生成作用。对翼状胬肉来说，VEGF可能是通过提高血管通透性、促胬肉上皮细胞、纤维组织增殖参与疾病发生过程[12]。TGF-β1主要作用为对细胞生长、分化调控，与多种组织纤维化有关。有文献[13]表明TGF-β参与炎症、免疫反应过程，而翼状胬肉发病与炎症、免疫反应密切相关。本研究结果显示观察组治疗3个月后标本组织VEGF、TGF-β1强阳性表达率明显比对照组低，表明丝裂霉素C能有效抑制VEGF、TGF-β1表达，这可能是丝裂霉素C降低术后胬肉复发率的机制之一。但受翼状胬肉复杂发病机制及胬肉复发原因影响，且本次研究观察时间不是很长、病例数不是很多，为此关于丝裂霉素C对翼状胬肉术后复发的防治机制需进一步扩大病例数研究。

综上所述，术后给予丝裂霉素C+诺氟沙星滴眼液治疗能明显减少翼状胬肉复发，痊愈率高，并发症少，且丝裂霉素C作用机制可能为抑制VEGF、TGF-β1表达。

[1] 刘冰妮，刘默，刘登科，等.血管内皮生长因子受体及其小分子抑制剂的研究进展[J].现代药物与临床，2011，26(4)：245-250.

[2] 邹媛，张明昌.过氧化物酶体增生物激活受体激动剂对翼状胬肉成纤维细胞增生的抑制作用[J].中华实验眼科杂志，2011，29(4)：341-345.

[3] 刘祖国.眼表疾病学[M].北京：人民卫生出版社，2003：357，590.

[4] 杨筱曦，蔡小芳，陈剑，等.丝裂霉素C对翼状胬肉成纤维细胞膜通透性及超微结构的影响[J].中华实验眼科杂志，2012，30(6)：490-494.

[5] 黄晓峰，俞江，张晓洁，等.翼状胬肉切除联合自体角膜缘干细胞移植对创面上皮修复及复发的影响[J].临床和实验医学杂志，2016，15(3)：262-264.

[6] 张杨.贝伐单抗在翼状胬肉手术中的应用[J].中华眼视光学与视觉科学杂志，2014，16(12)：754-756，761.

[7] 曾仁攀，梁小琼，王国平，等.普拉洛芬滴眼液与妥布霉素地塞米松滴眼液在控制翼状胬肉术后复发的疗效比较[J].四川医学，2015，36(9)：1272-1274.

[8] 智淑平，周佳丽，陈宝文，等.丝裂霉素C用于翼状胬肉自体角膜缘干细胞移植的临床分析[J].中国实用眼科杂志，2013，31(9)：1165-1167.

[9] 许长生，徐茂晖，颜巧灵，等.翼状胬肉术后应用碱性成纤维细胞生长因子与妥布霉素地塞米松眼液的临床效果观察[J].实用医院临床杂志，2014，11(1)：132-134.

[10]李佳，周丹虹，陆琳娜，等.丝裂霉素C联合自体游离结膜瓣移植治疗翼状胬肉的临床观察[J].上海交通大学学报(医学版)，2011，31(8)：1102-1104.

[11]郑琦，余宏男，崔献中，等.VEGF、PCNA、P21、P53在翼状胬肉中的表达[J].中国中医眼科杂志，2013，23(6)：407-410.

[12]郑琦，郑根主，许燕红，等.VEGF和P53在翼状胬肉中的表达[J].河北医药，2011，33(14)：2141-2143.

[13]石蕊，石一宁，杨乐，等.TGF-β1抗体对体外培养翼状胬肉上皮细胞增殖抑制作用实验研究[J].陕西医学杂志，2014，43(7)：779-781，784.

Analysisoftheprognosisofpatientswithsimplepterygiumtreatedbydifferentdrugsaftermodifiedexcisioncombinedwithautologouscorneallimbalstemcelltransplantation

WANGJun1，LIUSi-yuan2

(1.DepatmentofOphthalmology，GuangyuanCentralHospital，Guangyuan628000，China；2.DepartmentofOphthalmology，SuiningCentralHospital，Suining629000，China)

LIUSi-yuan

ObjectiveTo compare and analyze the effect of different drug intervention on the prognosis of patients with simple pterygium.MethodsOne hundred patients with simple pterygium were divided into observation or control group by random number table method，50 in each group.All patients underwent modified resection and autologous corneal limbal stem cell transplantation.After treatment，the observation group was treated with mitomycin C combined with norfloxacin eye drops.The control group was alternatively treated with dexamethasone eye drops and diclofenac sodium eye drops after treatment.The both groups were continuously intervened for 3 months.The status of recovery，recurrence and complications was compared between the two groups.The expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and transforming growth factor β1 (TGF-β1) in the two groups were determined by immunohistochemical method.ResultsThe cure rate in the observation group was higher than that in the control group，and the recurrence rate was significantly lower than that in the control group (P< 0.05).There were no significant differences in the incidence of complications between the two groups (P> 0.05).In observation group，the strongly positive expression rates of VEGF and TGF-β1 in pterygium samples were significantly lower than those in the control group (P< 0.05).ConclusionThe application of mitomycin C combined with norfloxacin eye drops after modified excision combined with autologous limbal stem cell transplantation is a safe and reliable therapeutic method，and the cure rate is high while the recurrence rate is low.The mechanism of drugs preventing the recurrence may be related to inhibition of expressions of VEGF and TGF-β1.

Pterygium；Autologous limbal stem cell transplantation；Mitomycin C；Vascular endothelial growth factor

刘思源

R777.33

A

1672-6170(2017)06-0113-03

2017-03-21；

2017-05-23)