通络开痹片联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎临床观察

尚如国

【摘 要】目的：观察通络开痹片联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床疗效，探讨中西医结合治疗类风湿关节炎的有效方案。方法：将136例寒热错杂兼瘀血阻络证类风湿关节炎患者随机分为通络开痹片治疗组（A组）、甲氨蝶呤治疗组（B组）和通络开痹片加甲氨蝶呤片治疗组（C组），3组均治疗3个月，观察各组治疗前后关节压痛数、关节肿胀数、关节疼痛度、晨僵时间、关节功能等临床指标和红细胞沉降率、C-反应蛋白、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体等实验室指标。结果：治疗后，3组患者关节压痛数、关节肿胀数、关节疼痛度、晨僵时间、关节功能、红细胞沉降率、C-反应蛋白、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体较治疗前均有显著改善（P < 0.01），且C组效果优于A、B组（P < 0.01）。结论：通络开痹片联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的疗效优于单用甲氨蝶呤或通络开痹片，是治疗类风湿关节炎的有效方案。

【關键词】 关节炎，类风湿；通络开痹片；甲氨蝶呤

【ABSTRACT】Objective：To explore the effective way of combining Chinese medicine and Western medicine in the treatment of rheumatoid arthritis by observing the clinical curative effect of Tongluo Kaibi Pian（通络开痹片）combining methotrexate.Methods：One hundred and thirty six cases of rheumatoid arthritis withcold and heat and blood stasis syndrome were randomly divided into Group A（treated with Tongluo Kaibi Pian），Group B（treated with methotrexate）and Group C（treated with methotrexate combined with Tongluo Kaibi Pian）.The three groups were treated for three months.Before and after treatment，their joint tenderness，joint swelling，joint pain，morning stiffness，joint function and other clinical parameters and erythrocyte sedimentation rate，C-reactive protein，rheumatoid factor and anti cyclic citrullinated peptide antibody were observed.Results：After treatment，joint tenderness，joint swelling，joint pain，morning stiffness，joint function，erythrocyte sedimentation rate，C-reactive protein，rheumatoid factor and anti cyclic citrullinated peptide antibody in the three groups were significantly improved than those before treatment（P < 0.01），and the effect in Group C was better than that in Group A and Group B（P < 0.01）.Conclusion：The therapeutic effect of Tongluo Kaibi Pian combined with methotrexate is better than that of each singly used in the treatment of rheumatoid arthritis.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；Tongluo Kaibi Pian（通络开痹片）；methotrexate

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，目前的病因尚未完全清楚，与遗传、激素、感染等多种因素有关，主要侵蚀滑膜、软骨等[1]。RA的主要表现为对称性多关节炎，是一种慢性、进行性的骨侵蚀性疾病，病程较长，症状表现多种多样，如不能及时正确地治疗，则会出现关节强直、畸形，甚至会致残，严重影响患者的生活质量[2]。中医药对RA的治疗历史悠久并具有自己独特的优势，在长期与疾病斗争的过程中积累了丰富而又宝贵的经验。通络开痹片便是一种用于治疗RA多年且疗效较好的中药制剂，常与甲氨蝶呤联合运用。然而通络开痹片既往的临床观察指标较少，且未观察联用甲氨蝶呤的疗效及安全性，因此进一步研究观察很有必要。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2014年12月至2015年8月在南方医科大学南方医院、山东青岛中韩医院、广州军区总医院、南方医科大学珠江医院、广州中医药大学第一附属医院就诊的门诊或住院RA患者136例，采用完全随机、开放、平行对照、多中心临床观察方法，随机分为A组、B组和C组。A组47例，男7例，女40例；年龄37～61岁，平均（48.87±11.62）岁；病程0.5～11年，平均（5.21±4.98）年。B组共44例，男6例，女38例；年龄33～57岁，平均（45.40±11.59）岁；病程2～

11年，平均（6.39±4.38）年。C组45例，男9例，女36例；年龄36～64岁，平均（50.13±13.27）岁；病程0.5～11年，平均（7.21±3.45）年。3组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。endprint

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照1987年美国风湿病学会（ACR）制定的RA诊断标准[3-4]。①关节晨僵持续至少1 h，≥6周；②至少3个关节区关节炎，≥6周；③腕、掌指、近端指间关节肿胀，≥6周；④对称性关节炎（指间、掌指、跖趾关节不要求完全对称），≥6周；⑤皮下结节；⑥手X线改变（至少有软组织肿胀、骨质疏松及关节间隙狭窄）；⑦类风湿因子（RF）阳性（所用方法在正常人的检出率 < 5%）。以上7项中具备4项即可诊断。

1.2.2 中医证型标准 按照《中药新药临床研究指导原则》[5]中寒热错杂兼瘀血阻络证的辨证标准。主症：①肢体关节红肿热痛，肢冷畏寒；②关节红肿疼痛，扪之灼热，局部畏寒，但喜暖；③关节肿胀疼痛，畏寒，筋脉挛急，心烦躁。次症：①关节屈伸不利；②口渴，喜热饮；③关节疼痛，自觉发热，但触之不热。舌脉象：舌淡苔薄黄或舌红苔白，或舌苔黄白相兼；脉弦或紧或数。主症2项+舌脉象或主症1项+次症1项+舌脉象即可诊断。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准及中医证型标准；②年龄18～65岁；③近7 d内未使用过治疗RA的中药、西药（非甾体抗炎药、激素类药、免疫抑制剂）；④关节X线分期Ⅰ～Ⅲ期；⑤患者自愿且签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①妊娠或哺乳期妇女，过敏体质者；②合并有心血管、脑血管、消化系统、泌尿系统、呼吸系统及造血系统等严重原发性疾病者及精神病者；③重度RA（X线片Ⅲ期以上）患者。

1.5 剔除标准 ①进行临床研究后，未按规定服用药物或中途停药者；②治疗期间使用了违规的联合用药及治疗手段，影响疗效或安全性判断者。

③自行退出研究者；④无法联系，失去访问者；⑤在临床试验过程中发生意外事件，不宜继续接受该项临床试验治疗者。

2 方 法

2.1 随机方法 采用平行对照、开放、多中心的临床试验方案进行研究。由南方医科大学南方医院作为牵头单位，山东青岛中韩医院、广州军区总医院、南方医科大学珠江医院、广州中医药大学第一附属医院风湿科共同参加完成。

2.2 治疗方法 A组：服用通络开痹片（河北通络药业有限公司，国药准字Z19990061，由马钱子粉、防风、当归、全蝎、荆芥、川牛膝、木瓜等组成），每次0.9 g，每晚1次。B组：服用甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644），每次10 mg，每周1次。C组：服用通络开痹片加甲氨蝶呤片（用法用量同A、B组），B、C组服用甲氨蝶呤后常规加用叶酸。3组1个疗程均为3个月。在观察治疗中如果个别患者关节肿痛严重，在研究人员指导下可加服一种非甾体抗炎药（限于晚上服用1次，需详细记录入CRF表）。

2.3 观察指标 临床指标：关节疼痛VAS评分、关节晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、双手关节功能BASFI指数。实验室指标：红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、RF、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、肝肾功能、血尿常规等，治疗前后各检测1次。

2.4 RA病情活动评价标准 病情活动评分（DAS）参考ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）标准[6-7]。DAS28 > 5.1，重度活动；3.2 < DAS28≤5.1，中度活动；2.6 < DAS28≤3.2，基本缓解；DAS 28≤2.6，明显缓解。

2.5 RA病情分级 早期：关节轻度疼痛肿胀，受累关节活动轻度受限，受累关节X线片提示为Ⅰ期表现，可见软组织肿胀以及骨质疏松表现。中期：相当一部分受累关节的活动明显受限，受累关节X线片提示为Ⅱ期表现，受累关节间隙明显狭窄及骨质疏松。晚期：大多数受累关节畸形，活动明显受限，受累关节X线片提示为Ⅲ期表现，受累关节明显破坏甚至骨融合。

2.6 疗效评定标准 总体疗效采用ACR标准[7]进行评价，分为显效、有效和无效3个等级。显效：指标改善≥ACR70。有效：ACR20≤指标改善 < ACR70。无效：指标改善 < ACR20。

2.7 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）；计数资料采用多个样本比较的Kruskal wallis Test检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 3组临床指标比较 治疗4，8，12周后，3组各临床指标较治疗前均有改善，差异有统计学意义（P < 0.05）。C组治疗8周后各项指标的缓解均优于A、B组，差异有统计学意义（P < 0.01）；治疗12周后症状改善的差异更为明显（P < 0.01）。A组在晨僵时间、关节肿胀数、关节疼痛度和关节功能指数改善上均优于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

3.2 3组实验室指标比较 治疗8，12周后，3组实验室指标与治疗前比较，差异有统计学意义（P < 0.01）；C组指标优于A、B组（P < 0.01）；A组优于B组（P < 0.05）。见表2。

3.3 3组总体疗效比较 显效：C组优于A、B组（P < 0.01），A组优于B组（P < 0.05）。有效：A、C组均优于B组（P < 0.05）。无效：C组均低于A、B组（P < 0.01）。见表3。

3.4 3组不良反应比较 3组患者均有不同程度的不良反应，主要为消化道不适，但症状较轻不需要治疗。单用甲氨蝶呤组发生不良反应的病例多，其次是联合用药组，单用通络开痹片的不良反应病例最少，与其他2组比较，差异有统计学意义（P < 0.01或P < 0.05）。见表4。

4 讨 论

4.1 RA的研究现状 RA病因至今仍不明确，目前研究认为是多种病因引起的自身免疫性疾病。RA的治疗一直是风湿病学探讨的热点和难点。目前甲氨蝶呤是治疗RA的一线药物，但其有多种不良反应，常见的有胃肠道反应以及骨髓抑制等，影响了药物的长期使用。而近年来使用的生物制剂价格仍较高昂，长期使用患者的经济压力较大，用于RA的治療仍难以长期、大范围地推广。因此研究并开发有效、低廉的治疗药物意义重大。endprint

中醫药治疗RA历史悠久，积累了大量宝贵的经验，研究并开发可用于治疗RA的中成药十分重要[8-9]。通络开痹片是一种用于治疗RA多年且收效良好的中药制剂，因此，进一步观察其治疗RA的临床疗效很有意义。

4.2 通络开痹片治疗RA的疗效分析 RA属中医学“痹证”范畴[10]，寒热错杂证兼瘀血阻络证为RA临床常见的证型，特别是在RA病情活动或复发时，此证多见。寒热既是引起RA发病的病因之一，又是病情不易缓解的病理产物之一。不少研究证实，“寒湿”“湿热”常是引起“炎症”的主要原因，“炎症”的程度常与“湿热”“寒湿”呈正比[11]。因此，祛寒除湿是RA寒湿痹痛证中医治疗的基本方法。通络开痹片由马钱子粉、川牛膝、红花、木瓜、当归、全蝎、荆芥、防风等祛风散寒药及活血通络药组成。方中马钱子、红花、全蝎具有活血通络止痛等功效，并加上具有祛风散寒作用的荆芥、防风，从而达到祛风通络、活血散结的功效，因此可用于寒热错杂兼瘀血阻络证的RA的治疗。在RA发生过程中，白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子发挥了重要作用，不仅直接参与炎症反应[12-14]，IL-1、IL-6、TNF-α还可互相促进放大炎症反应，加重局部的损伤[15-16]，侵蚀软骨、关节，从而导致RA的发生、发展。通络开痹片的前期研究表明（研究仍未结束，结果尚未公开发表），其可降低TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、血小板活化因子（PAF）等炎症细胞因子的水平。本研究发现，通络开痹片治疗RA安全有效，其治疗RA的作用可能是通过下调TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子的水平，使受累关节的炎症反应得以控制，进而抑制RA的发生与发展，减轻关节滑膜与软骨的破坏，这可能是通络开痹片治疗RA的作用机制之一。且联合用药组的疗效优于单药组，联合用药组可以更好地缓解关节疼痛、关节僵硬、关节压痛等；ACR70的达标率也优于单药组。RA的发病是由多种因素引起，治疗需要多靶点联合，在临床治疗方面也强调多种药物的联合治疗，从多途径抑制RA的进展，这可能是通络开痹片联合甲氨蝶呤的疗效优于单药组的重要原因之一。且联合用药组的副作用没有明显增加，提示甲氨蝶呤联合通络开痹片是治疗RA安全有效的方法，值得推广应用于临床。本临床研究虽证实了通络开痹片的疗效，但其具体的治疗靶点及分子机制尚不明确，深入地探讨其具体机制是接下来的重点研究方向。

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收稿日期：2017-05-31；修回日期：2017-07-06endprint