钴催化的多取代1，4—噁嗪的合成研究

马壮士+任秀丽+王珍瑜

摘 要：在钴催化剂存在下，考察环氧化合物和N-磺酰基-1，2，3-三唑类化合物作为底物的反应。通过筛选多种钴催化剂，期望N-磺酰基-1，2，3-三唑类化合物生成钴-卡宾中间体并与环氧化合物有效生成多取代1，4-噁嗪类衍生物。经过对催化剂、反应温度、反应时间的试验和选择，确定钴催化剂能够生成预期的卡宾中间体，并替代贵金属铑催化卡宾的转移反应。

关键词：1，4-噁嗪；N-对甲苯磺酰基-1，2，3-三氮唑；卡宾

1，4-噁嗪类衍生物是一种杂环化合物，它被广泛应用于杀菌剂、杀虫剂、农药与药品[1-4]。例如，1，4-噁嗪衍生物十三吗啉具备广谱性和内吸性的特征，它对抑制白粉病菌有较强的作用[5-6]；Kourounakis小组报导了对1，4-噁嗪类衍生物在抗氧化和抗炎的研究结果[7]。但目前1，4-噁嗪类衍生物的多数合成路线反应条件比较苛刻、原料药昂贵，导致该类化合物合成路线复杂，副反应多，收率低，成本较高[7-10]。所以开发1，4-噁嗪类衍生物的新方法和路线对含该类杂环的杀菌剂、杀虫剂、农药及药品的开发和应用有明显的价值。

最近报道以N-磺酰基-1，2，3-三唑类化合物与环氧化合物为原料来构建1，4-噁嗪结构，该合成方法以双核铑作催化剂，反应操作简单，原料易得[11]。但贵金属铑的使用不利于工业化生产，而且普遍产率不高，反应有较大的优化空间[12]。因此，我们考虑用廉价的钴作为催化，期望改善反应的有效性，提高该反应的工业应用前景。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

分析天平JA503；数显恒温磁力搅拌器JK-2010；循环水多用真空泵SHZ-D；旋转蒸发仪R-1002VN；石油醚，乙酸乙酯，二氯乙烷，三氯甲烷，4-甲基苯乙炔，对甲苯磺酰叠氮，柱层层析硅胶，氧化苯乙烯，乙酰丙酮钴，醋酸钴，溴化钴，氯化钴，醋酸钴，N， N′-二水杨醛乙二胺钴。

1.2 N-对甲苯磺酰基-1，2，3-三氮唑的合成

先用自来水、蒸馏水清洗将实验中所用到的玻璃器皿，烘干备用。然后计算各试剂的用量。将已称好的4-戊基本乙炔放入烧瓶中加入三氯甲烷进行溶解，并在室温条件下搅拌5-10分钟，然后将已称量好的对甲苯磺酰叠氮、乙酸乙酯溶液加到烧瓶中，在30-40℃水浴加热不断搅拌1小时，使底物完全反应。之后用二氯乙烷对反应的溶液进行柱层析，除去反应中所用到的金属催化剂，然后用旋转蒸发仪将所收集到的溶液进行蒸发，用来除去溶液中的溶剂，既得到N-对甲苯磺酰基-1，2，3-三唑的粗品。之后使用按PE：EA=10：1的比例的溶剂对粗品进行多次洗涤，得到白色的纯品N-对甲苯磺酰基-1，2，3-三唑用于下一步的反应。

1.3 多取代1，4-噁嗪类衍生物的合成

图1多取代1，4-噁嗪类衍生物的合成反应

用自来水和蒸馏水清洗实验中所用到的玻璃器皿，烘干备用。分别称取63 mg的N-对甲苯磺酰基-4-（4-甲基苯基）-1，2，3-三氮唑，36mg氧化苯乙烯、6.3 mg乙酰丙酮钴和0.6 mL的1，2-二氯乙烷，按顺序加入干燥的15mL耐压反应管中。反应液需在充满氮气的情况下，90℃下恒温水浴下不断搅拌3h。待搅拌结束后，静置一段时间冷却至室温，使液体直接过按石油醚的体积是乙酸乙酯的10倍配制而成的硅胶柱，得到目标产物的粗品，再进行重结晶得到纯品，进行分析。

2 结果与讨论

2.1 反应条件的探索

由表1可得，该过程采用相同的温度和时长下，采用不同种类的催化剂，使得目标产物的产率不同，其中用乙酰丙酮钴作为催化剂时产物的收率最高。以乙酰丙酮钴作为催化剂且相同的反应时间，合成的初始温度为70℃，然后按照每10℃的增加，随着温度的提升产物的收率缓缓的增长，其中当温度为90℃的时候产物的收率最高，当温度提升到100℃时产物的收率反而减少。乙酰丙酮钴作为催化剂在相同的反应温度，合成的时间依次为2小时、3小时、4小时，随着时间延长产物的产率渐渐增加，其中底物相互作用的时长为3h时，产物的收率达到最高，当时间增加到4h时产物的收率反而减少。

2.2 反应机理

根据实验的结果，我们提出了反应的机理。首先，N-对甲苯磺酰基-1，2，3-三唑与钴催化剂反应生成钴-卡宾中间体，同时放出一分子的氮气；活性钴-卡宾与氧化苯乙烯作用可形成氧鎓葉里德，但该中间体不稳定，环氧的三元环开环，同时伴随钴催化剂的离去及氨基的亲核加成，即可生成最终的多取代1，4-噁嗪。由于苄基正离子的特殊稳定性，我们分离得到的终产物均为高区域选择性的 产品，这对该类结构药物的合成有较好的应用价值和意义。

3 结论

在钴催化剂存在下，我们考察了环氧化合物和N-磺酰基-1，2，3-三唑类化合物作为底物的反应。在乙酰丙酮钴的催化作用下，合成温度为90℃，反应2-3小时，可得到期望的多取代1，4-噁嗪类衍生物。确定了钴催化剂能够生成预期的卡宾中间体，并替代贵金属铑催化卡宾的转移反应，这对卡宾化学有重要的补充；同时选择钴作为催化剂能大大降低成本，又有一定的应用价值。

作者简介

马壮士（1995-），男，汉族，河南省周口市人，本科，研究方向：从事药物合成与应用。endprint