儿童皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤合并嗜血细胞综合征一例附文献复习

任发亮 陶 玥 朱 进 杨 欢 谭春花 董千叶 谭 琦 王 华

·论著·

儿童皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤合并嗜血细胞综合征一例附文献复习

任发亮1陶 玥2朱 进3杨 欢1谭春花1董千叶1谭 琦1王 华1

患儿，女，8岁。皮肤结节、斑块8个月，右大腿肿胀1个月，伴发热1周。肝脏肋下约1～2 cm可触及、脾脏肋下约2～3 cm可触及，质软，无触痛。实验室检查：血细胞降低，肝酶、血脂、乳酸脱氢酶、C反应蛋白升高，血沉加快，凝血功能异常，铁蛋白升高。免疫组化：CD3、CD8、颗粒酶B、βF1阳性，Ki-67:约50%(+)。骨髓活检：骨髓增生活跃。皮损病理检查：皮下脂肪见异型细胞。诊断为脂膜炎样T细胞淋巴瘤合并嗜血细胞综合征。我们对相关文献进行了复习。

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤； 嗜血细胞综合征； 儿童

SPTL是非霍奇金淋巴瘤中一种少见的类型，占比lt;1%，多累及成人，儿童罕见。临床表现为皮肤结节、斑块，常被误诊。SPTL为低度恶性淋巴瘤[1]，多为惰性的临床过程，少数患者合并嗜血细胞综合征，预后较差。儿童发生SPTL且合并HPS则更为罕见，2005年WHO-EORTC皮肤淋巴瘤分类中将SPTL重新定义后，检索中文文献仅有3例儿童SPTL合并HPS的文献报道[2-4]，故将我们诊断的一例报道如下，结合以往报道的3例进行文献复习。

1 资料与方法

1.1 临床资料 患儿，女，8岁。皮肤结节、斑块8个月，右大腿肿胀1个月，伴发热1周。 8个月前家长发现患儿背部出现2个红色结节、斑块，约甲盖至鸽蛋大，质地较硬，轻压痛，1周后腰部、下腹部出现数个类似红色结节、斑块，并逐渐增大，2～3周内约增大为鸡蛋大，斑块呈肿胀性，界限不清，表面较平坦，部分皮疹表面出现破溃，渗出，无发热，无剧烈疼痛，无头痛、乏力，无瘀点瘀斑，无皮肤发黄。7个月前于当地医院住院治疗，考虑多发性蜂窝织炎，予抗感染治疗4～5天无明显好转，自动出院后未继续治疗，但溃疡逐渐愈合，肿块逐渐变小，约1个月内溃疡完全愈合、肿块基本消退，留有色素沉着。1个月前，患儿右大腿出现暗红色肿胀性无痛性斑块，皮疹增多、变大、融合，右大腿逐渐呈现弥漫性浸润性肿胀，半月前右大腿外侧下三分之一处出现破溃，约2 cm×3 cm不规则状溃疡。伴发热1周，最高体温为40℃，为间断发热，一日发热2～3次，口服布洛芬后体温可下降，但仍反复发热，无下肢麻木，无行走困难，无明显疼痛，无瘀点瘀斑。今来门诊以“坏疽性脓皮病？脂膜炎？淋巴瘤？”收住入院。发病以来，精神食欲差，大小便无明显异常，体重较前减轻(具体不详)。否认家族中有类似疾病。体格检查：体温36.6℃，脉搏92次/分。呼吸20次/分，心率92次/分，血压106/66 mmHg，神清，面色欠红润，颈部可触及多个豌豆大小淋巴结，无压痛，活动可。胸骨无压痛。心肺听诊未闻及明显异常。腹软，肝脏肋下约1～2 cm可触及、脾脏肋下约2～3 cm可触及，质地软，无触痛。四肢关节活动正常。皮肤科查体：腰背部、会阴见散在大小不一的色素沉着，未触及皮下结节、斑块。右大腿大部分皮肤表现为弥漫暗红色斑块，整个大腿呈弥漫性浸润性肿胀(图1)。辅助检查：血常规：WBC 2.17×109/L，PLT 70×109/L，RBC 3.12×1012/L，Hb 89 g/L，中性粒细胞1.2×109/L，C反应蛋白33 mg/L(lt;8 mg/L)。血沉：73 mm/h。大小便常规正常。肝功能：总蛋白59.8 g/L(60～83 g/L)，白蛋白37.2 g/L(35～55 g/L)，谷丙转氨酶97.6 U/L(0～50 U/L)，谷草转氨酶160 U/L(0～50 U/L)，乳酸脱氢酶1309 U/L(110～330 U/L)。甘油三酯3.26 mmol/L(0.3～1.8 mmol/L)，高密度脂蛋白0.79 mmol/L(0.91～2.27 mmol/L)。自身抗体：ANA：1∶320，余阴性。肾功能+电解质、心肌酶谱、免疫球蛋白及补体、白细胞吞噬功能：正常。肝炎标志物、HIV、梅毒抗体、结核抗体、抗中心粒细胞胞浆抗体谱：阴性。血液淋巴细胞分类：CD3：58%(50%～84%)，CD4：30%(27%～51%)，CD8：25% (15%～44%)，CD19：32%(5%～18%)，CD56+ 16.8%(7%～40%)，CD4:CD8=3.3(1.22)。凝血功能：凝血酶原时间14.2 s(9～12.8 s)，活化部分凝血酶时间36 s(19.5～35.4 s)，D-二聚体5190 μg/L(lt;500 μg/L)。铁蛋白2798 ng/mL(10～291 ng/mL)。血培养：48 h无细菌生长。胸片、心脏彩超未见明显异常。腹部CT平扫：肝脾体积增大，结构未见明显异常；腹主动脉旁及肠系膜上动脉淋巴结部分轻度增大。骨髓活检：骨髓增生活跃，未见吞噬性组织细胞。(右大腿斑块)组织病理(图2)：皮下脂肪见弥漫分布的小到中等大小淋巴样细胞浸润，可见核碎裂，部分细胞核大深染，细胞异型性明显。部分异型淋巴样细胞沿脂肪细胞边缘排列。免疫组化(图3a～3e)分别表示：CD3(++)、CD4(-)、CD8(++)、CD20(-)、CD56(-)、颗粒酶B(+)、Ki-67:约50%(+)、βF1(+)。免疫组化使用maxvision染色法。诊断儿童SPTL合并HPS。家属了解病情后，决定至外院治疗，后失访。

图1 右大腿呈弥漫性浸润性肿胀、暗红色斑块

图2 脂膜弥漫淋巴样细胞浸润，部分细胞核大深染沿脂肪细胞边缘排列(HE,×100)

1.2 方法 本例结合报道的3例，总结分析4例患儿临床特点、辅助检查、组织病理及免疫组化等资料，并回顾文献讨论该病的特点、诊断、治疗及预后。

2 结果

2.1 临床特点 男2例，女2例，无性别差异。发病年龄分别为8个月、1岁2个月、8岁2个月、9岁。截止本次就诊的病程分别为5年6个月、11个月、8个月、20天，提示3例病程较长，1例发病急。4例均表现为皮肤结节斑块、发热。查体发现肝脾肿大3例，1例未触及肿大。

2.2 辅助检查 实验室检查：血细胞降低4例；肝酶升高4例；血脂升高3例、 1例未检测；乳酸脱氢酶升高3例，1例未检测；凝血功能异常3例，1例未检测；铁蛋白升高3例，1例未检测；ANA(1∶320)1例，另3例未检测。EBV活动性感染2例，既往感染2例。骨髓检查提示HPS者3例，可见吞噬性组织细胞，胞体大，吞噬有幼红细胞、中性粒细胞及血小板。1例骨髓活检未见明显巨噬细胞吞噬现象。

3a.CD3(++);3b.CD8(++);3c.颗粒酶B(+);3d.Ki-67 50%(+);3e.βF1(+)

图3 a～e分别表示5项免疫组化的结果(maxvision染色，×200)

2.3 组织病理及免疫组化 组织病理有特征性，4例均提示脂膜累及为主的弥漫小到中等大小淋巴样细胞浸润，部分细胞核大深染。可见核碎裂。部分异型淋巴样细胞围绕脂肪细胞边缘花环样排列。免疫组化：CD3阳性4例；CD8阳性3例，1例未检测；CD4阴性3例，1例未检测；CD20阴性4例；CD56阴性2例，2例未检测；TIA-1阳性1例，3例未检测；颗粒酶B阳性1例，3例未检测；Ki-67高比例阳性3例，1例未检测；βF1阳性1例，3例未检测。提示CD3、CD8阳性，且CD4、CD20阴性有较高的诊断价值；肿瘤细胞表达细胞毒相关蛋白，且增殖指数高。

2.4 治疗及随访 2例至外院治疗失访；甲泼尼龙+环孢素治疗1例完全缓解；甲泼尼龙+化疗1例不理想放弃。

2.5 总结 反复出现皮肤结节斑块需警惕SPTL，出现系统受累，如发热、肝脾肿大、血细胞降低、肝酶升高、血脂升高、乳酸脱氢酶升高、凝血功能异常、铁蛋白升高等则高度提示HPS的诊断。本病需行规范完善的系统检查。骨髓检查、病理活检有诊断价值。科学的免疫组化检查对诊断和鉴别诊断非常重要：CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、TIA-1、颗粒酶B、Ki-67、βF1。尽量完善TCR重排。

3 讨论

2005年、2008年，SPTL作为一种独立的疾病被分别列入WHO-EORTC皮肤淋巴瘤分类和WHO造血与淋巴组织肿瘤新分类中，其定义仅限于TCR-α/β表型的T细胞起源的细胞毒性T细胞淋巴瘤[5，6]，而将表达TCR-γ/δ的病例归类于皮肤γ/δT细胞淋巴瘤。2016年WHO淋巴组织肿瘤分类修订版仍保留之前的2005年WHO-EORTC及2008年WHO关于SPTL原有内容，未有更新[7]。SPTL约占非霍奇金淋巴瘤lt;1%，常见于成人，偶尔见于儿童。常表现为皮下结节或斑块，有时出现溃疡，多累及四肢和躯干，尤其是下肢。SPTL很少播散至皮肤以外器官，病程缓慢，早期治疗预后较好，5年生存率可高达80%以上[1，5]。少数患者合并HPS，当出现发热、肝脾肿大、血细胞下降、肝酶升高等系统受累时，需要警惕HPS。其合并HPS的比例低于NK/T细胞淋巴瘤、皮肤γ/δT细胞淋巴瘤。约15%左右SPTL患者伴有HPS，预后较差。本例患儿有明显的系统受累，表现为肝脾肿大，白细胞和血小板降低，肝酶升高，乳酸脱氢酶升高，凝血时间延长等。患儿高热1周，病程短，虽然骨髓检查未见巨噬细胞吞噬现象，但早期HPS常骨髓检查阴性。在国际组织细胞协会制订的标准中[8]，满足以下 2 条中1条即可确诊HPS：①相关的分子遗传异常；②8条标准中的5条：发热；脾大；外周血细胞2～3系减低：Hblt;90 g/L，PLTlt;100×109/L，中性粒细胞计数lt;1.0×109/L；甘油三酯≥3.0 mmol/L或纤维蛋白原lt;1.5 g/L；血清铁蛋白≥500 μg/L；NK细胞活性降低或缺失；血浆可溶性sCD25≤2400 u/L；骨髓、脾或淋巴结内有噬血现象。患儿已经达到8条标准的5条：发热、脾大、外周血细胞2系减少、高甘油三酯血症、铁蛋白升高，可诊断HPS。发生机制可能是淋巴瘤细胞产生的淋巴吞噬诱导因子激活了骨髓、肝、脾和淋巴结等器官的单核巨噬细胞，导致这些巨噬细胞吞噬血细胞。4例患儿大多出现了血细胞降低、肝酶升高、血脂升高、乳酸脱氢酶升高、凝血功能异常、铁蛋白升高，这些指标对HPS有高度的提示意义，文献中的3例骨髓检查提示嗜血现象，结合辅助检查，均符合HPS的诊断。

一般认为SPTL发病与EBV无关[6]。虽然本例中未检测到EB病毒，但唐金玲等报道的病史5年余的儿童SPTL，在有活动性EB病毒感染时，合并了HPS。同样，王娟报道的儿童SPTL病例并发HPS，在病程中根据病原学及骨髓检查也诊断了EB病毒相关性HPS。这两例均提示EB病毒感染容易诱发HPS[2，4]。在张立新既往回顾性研究中[9]，在13例的SPTL中，EBER阳性率为38.5%，结论提示与EB病毒相关的SPTL具有更大的侵袭性,常伴有HPS,预后较差。缺点是他的研究是在2005年SPTL没有重新定义之前，结论有待进一步商榷。NK/T细胞淋巴瘤患儿中几乎均有高度复制的EB病毒，其合并HPS比例高达30%左右[10]。

4例患儿组织病理有类似改变，可见皮下脂肪见弥漫分布的小到中等大小淋巴样细胞浸润，可见核碎裂，部分细胞核大深染。可见脂肪细胞边缘异型淋巴细胞花环样排列。唐金玲的病例病理上可见巨噬细胞吞噬中性粒细胞或核碎裂的现象。异型淋巴细胞围绕脂肪细胞呈花环样排列曾被认为是SPTL的特征改变，但Lozzi等[11]分析46例累及脂膜具有花环样排列的淋巴造血系统肿瘤，仅16例(35%)符合CD8+细胞毒性α/β T淋巴细胞起源的SPTL，表明这种结构并非SPTL特有。

免疫表型上，肿瘤细胞为α/β细胞毒性T细胞，表现为CD3、CD8(+)，CD4、CD56(-)，且绝大多数病例表达细胞毒颗粒相关蛋白，如TIA-1、穿孔素和颗粒酶B[6]。本例免疫组化结果基本符合。TCR-α/β表型的肿瘤细胞通常为CD8(+)，CD4、CD56(-)，表现为惰性的生物学行为。相反地，TCR-γ/δ表型的肿瘤细胞通常为CD4、CD8(-)，CD56(+)，临床进展迅速，预后不良。肿瘤细胞表达CD8而不表达CD4对诊断很有帮助[12]。唐金玲描述的SPTL病例，病程长，迁延反复，病理和临床提示SPTL的诊断，虽然未行βF1、TCR重排检查，但免疫表型为CD3、CD8、CD45RO、TIA-1均阳性，CD4、CD20、CD56均阴性，符合αβ T细胞来源SPTL[4]。βF1是一种与T细胞表面受体β链非多肽性框架决定簇相结合的特异性单克隆抗体，本例即进行βF1组化检查，结果阳性进一步证实为αβ T细胞起源。脂肪细胞边缘花环状排列的异型淋巴细胞阳性表达Ki-67有助于本病的诊断和鉴别诊断。在本例Ki-67的结果中，可见到脂肪细胞边缘为阳性染色。4个病例中对于检测CD3、CD8的病例结果均为阳性，而检测CD4、CD20的病例结果均为阴性，提示对于诊断非常重要。同时，检测了TIA-1、颗粒酶B的病例结果也是阳性，说明肿瘤细胞表达细胞毒相关蛋白。

基于部分患者有自身免疫性疾病特别是LE，有的报道发现狼疮性脂膜炎和本病部分患者有一定重叠，比如本例患儿ANA：1:320，因此有学者提出狼疮性脂膜炎和SPTL代表了一种疾病谱系的两端[13]，但Lorenzo等在皮肤淋巴瘤图解指南中阐明认为，尽管存在临床病理特点重叠的病例，红斑狼疮和SPTL仍是不同疾病，不是同一疾病的两端[14]。

本组4个病例有以下特点：①儿童发病，在SPTL中少见；②系统受累，合并HPS；③病理有特点，以轻度异型的淋巴细胞累及脂膜为主，部分在脂肪细胞边缘花环样排列；④肿瘤细胞CD3(+)、CD8(+)强烈支持诊断，同时CD4(-)、CD20(-)。

SPTL需要与以下疾病做鉴别诊断：①原发皮肤NK/T细胞淋巴瘤：亦表现为结节、斑块，外观上难以鉴别，病理以脂膜病变为主，但可见明显坏死和血管破坏。免疫组化有特征性，CD56、EBER均阳性。②皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤：临床进展迅速，多表现为泛发的结节和斑块，多出现溃疡。病理上除了累及脂膜外，有明显的界面改变和亲表皮现象，肿瘤细胞表达γ/δ T细胞表型，CD56阳性，CD4和CD8阴性。③狼疮性脂膜炎：临床上狼疮性脂膜炎后期常见萎缩、凹陷，而SPTL罕见有萎缩。病理上两者均表现为皮下脂肪小叶密集的淋巴浸润，SPTL在皮下脂肪浸润的淋巴细胞有异型性，可在单个脂肪细胞边缘形成花环样结构，表皮不受累。而狼疮性脂膜炎通常没有细胞的异型性，另外狼疮特征改变有：表皮萎缩，界面改变，浆细胞浸润，反应性淋巴滤泡，真皮黏液沉积。

SPTCL为低度恶性的淋巴瘤，其5年总体生存率为82%，未伴有HPS的患者5年总体生存率(91%)要显著好于伴有HPS的患者(46%)[15]。对于无皮肤外播散的病例，Briki，Huppmann等学者的不同研究[1，16]均提示糖皮质激素可使许多患者病情得到长期缓解控制，如果出现HPS使用CHOP方案化疗。唐金玲等报道采用甲泼尼龙、人免疫球蛋白、干扰素、更昔洛韦、环孢素的方案治疗一例儿童SPTL合并嗜血综合征，使患儿长期缓解至今近3年[4]。

[1] Huppmann AR, Xi L, Raffeld M, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma in the pediatric age group: a lymphoma of low malignant potential[J]. Pediatr Blood Cancer,2013,60(7):1165-1170.

[2] 王娟，刘爱国，胡群，等.儿童皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤并发噬血细胞综合征1例[J].临床血液学杂志,2009,22(2):162-163.

[3] 王术国，王敏，管洪在.儿童皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤伴噬血细胞综合征一例报告[J].中华肿瘤防治杂志,2013,20(7):555-557.

[4] 唐金玲，汤建萍，韦祝，等.儿童皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤并发噬血细胞综合征一例[J].实用皮肤病学杂志,2016,9(1):63-66.

[5] Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas[J]. Blood,2005,105(10):3768-3785.

[6] Sh S, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues[M]. Lyon: IARC Press,2008.294-295.

[7] Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the world health organization classification of lymphoid neoplasms[J]. Blood,2016,127(20):2375-2390.

[8] Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Pediatr Blood Cancer,2007,48(2):124-131.

[9] 张立新，何乐健，赵佩云.儿童皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤临床病理特点及其与EB病毒关系的研究[J].中国麻风皮肤病杂志,2005,21(8):587-590.

[10] Warnnissorn N, Kanitsap N, Kulkantrakorn K, et al. Natural killer cell malignancy associated with Epstein-Barr virus and hemophagocytic syndrome[J]. J Med Assoc Thai,2007,90(5):982-987.

[11] Lozzi GP, Massone C, Citarella L, et al. Rimming of adipocytes by neoplastic lymphocytes: a histopathologic feature not restricted to subcutaneous T-cell lymphoma[J]. Am J Dermatopathol,2006,28(1):9-12.

[12] 万川，徐晨，王琳，等.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤的免疫表型、基因重排检测及其在诊断中的意义[J].中华病理学杂志,2008,37(6):390-394.

[13] Pincus LB, Leboit PE, Mccalmont TH, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma with overlapping clinicopathologic features of lupus erythematosus: coexistence of 2 entities?[J]. Am J Dermatopathol,2009,31(6):520-526.

[14] Lorenzo C, Kevin G, Helmut K, et al.皮肤淋巴瘤图解指南[M].王琳 主译.3版.北京：人民卫生出版社,2012.80.

[15] Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification, and prognostic factors: an EORTC cutaneous lymphoma group study of 83 cases[J]. Blood,2008,111(2):838-845.

[16] Briki H, Bouaziz JD, Molinier-Frenkel V, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma alphabeta: complete sustained remission with corticosteroids and methotrexate[J]. Br J Dermatol,2010,163(5):1136-1138.

(收稿：2017-06-29 修回：2017-08-07)

Subcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomacomplicatedbyhemophagocyticsyndromeinchildren:acasereportandliteraturereview

RENFaliang1,TAOYue2,ZHUJin3,YANGHuan1,TANChunhua1,DONGQianye1,TANQi1,WANGHua1.

1.DepartmentofDermatology,Children'sHospitalofChongqingMedicalUniversity,MinistryofEducationKeyLaboratoryofChildDevelopmentandDisorders,ChinaInternationalScienceandTechnologyCooperationbaseofChildDevelopmentandCriticalDisorders,ChongqingKeyLaboratoryofPediatrics,Chongqing400014,China; 2.DepartmentofDermatologyMedicalSchoolofNanjingUniversityDrumTowerHospital,Nanjing, 210008China; 3.DiagnosisCenterofClinicalPathology,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China

TANQi,E-mail:tanqimaster@126.com

A female 8-year-old patient presented with skin nodules and plaques for 8 months. She got upper thigh swelling one month ago and fever for one week. Physical examination revealed hepatomegaly and splenomegaly without tenderness. Laboratory examination revealed significant decreased level of blood cells, and increased level of alanine aminotransferase, glutamic-oxalacetic transaminase, c-reactive protein and high ESR impaired blood coagulation elevated ferritin. Immunohistochemical staining showed positivity of CD3, CD8, Granzyme B, βF1 and Ki-67. Bone marrow biopsy showed proliferous and active. Skin lesion biopsy showed heterocyst in subcutaneous fat. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma complicated by hemophagocytic syndrome was made. Relevant literature was reviewed.

subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma; hemophagocytic syndrome; children

江苏省自然科学基金青年基金(编号：BK20150111)

1重庆医科大学附属儿童医院皮肤科，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿科学重庆市重点实验室，重庆,400014 2南京大学医学院附属鼓楼医院皮肤科，南京,210008 3重庆医科大学临床病理诊断中心，重庆,400016 任发亮、陶玥为共同第一作者

谭琦，E-mail: tanqimaster@126.com