高频振荡在癫痫诊疗应用的研究进展

任国平 王晓飞 王群 杨小枫

(1首都医科大学宣武医院神经电生理研究室，北京 100053; 2北京脑重大疾病研究院癫痫研究所，北京 100069; 3首都医科大学附属北京儿童医院神经内科，北京 100045; 4首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心癫痫科，北京 100050)

·综述·

高频振荡在癫痫诊疗应用的研究进展

任国平1,2王晓飞3王群2,4杨小枫1,2*

(1首都医科大学宣武医院神经电生理研究室，北京 100053;2北京脑重大疾病研究院癫痫研究所，北京 100069;3首都医科大学附属北京儿童医院神经内科，北京 100045;4首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心癫痫科，北京 100050)

高频振荡; 涟波; 快速涟波; 癫痫

在过去十几年中，频率在80 Hz以上的脑电活动-高频振荡(high frequency oscillations, HFOs)的临床意义越来越被重视。大量动物实验和临床研究证明：高频振荡与癫痫的起始区或致痫区有着密切的关系。此外，高频振荡还可以反应癫痫的严重程度，用于评价各种癫痫治疗方法的疗效，且对判断癫痫的易感性、预测癫痫发作有一定的帮助。本文将就高频振荡在癫痫诊疗应用中的研究进展做一简要的综述。

一、高频振荡研究的历史、定义及记录分析方法

1989年Huang和 White首先报道了应用针状电极在由卡地阿唑诱发的大鼠癫痫模型的头皮下记录到高频活动(100～800 Hz)[1]。Fisher等于1992年应用普通颅内栅状电极在5例癫痫患者硬膜下记录到了高频活动[2]。但深入系统的研究高频振荡与癫痫的关系始于1999年Engel等应用微电极在大鼠癫痫模型上及癫痫患者脑电中记录到高频振荡。该研究首次提出了高频活动可分为涟波(ripples)及快速涟波(fast ripples)，并对高频振荡产生的机理及高频振荡与致痫区的相互关系进行了研究[3]。自2006年起高频振荡的研究领域逐渐拓展到应用普通电极(颅内电极或头皮电极)在癫痫患者脑电信号中记录高频振荡。高频振荡是指频率在80～500 Hz(或80～600 Hz)之间的脑电活动。按照频率不同又分为涟波(80～200 Hz或80～250 Hz)及快速涟波(200～500 Hz或250～600 Hz，图1)。近年来已有研究证实了1000 Hz以上的极高频振荡亦与癫痫的起始区有一定的关系[4]。高频振荡目前还没有国际上统一的定义。比较公认的定义为：在脑电图滤波(80～500 Hz)之后，出现至少4个明显高于基线的连续振荡。

高频振荡可以通过各种颅内电极，如微电极(记录电极表面面积0.0013～0.0016 mm2)、普通电极(0.5～10.0 mm2)以及微电极和普通电极组成的混合电极、硬膜下栅状电极、深部电极以及头皮电极记录到。脑电图机的选择上需要多导、宽频、高采样率的脑电记录系统，采样率至少应在欲分析的频段上限的4倍以上，故高频记录的采样率至少应在2000 Hz以上。高频振荡也可以通过脑磁图来记录。

人工分析高频振荡仍然是目前高频振荡分析的金标准[5]。但是人工分析方法十分耗时，且由于不可避免的主观性，常常造成不同分析者之间的分析结果出现较大的差异。为了使高频振荡今后能在临床上广泛应用，开发强力、快速、精准的自动分析探测系统是十分必要的。目前已有多种自动、半自动的高频振荡检测方法的研究报道，但是各种算法均优缺点并存，目前尚无公认的完善的自动检测方法。另外需要注意的是，在对尖锐瞬变的信号(如：痫性棘波、尖波、尖锐的伪差)或是带有谐波的信号进行滤波时，可能会导致“假性”高频振荡[6]。目前可用时频谱分析协助判断真假高频，当在80～500 Hz频段出现岛形的“孤峰”时，考虑为真性高频振荡(图1 E～F)[6]。

二、高频振荡的产生机制及生理性高频振荡和病理性高频振荡的鉴别

目前高频振荡的产生机制还不完全清楚。目前研究表明涟波可能是由γ-氨基丁酸A (γ-aminobutyric acid A, GABAA)受体介导的兴奋性神经元产生的抑制性突触后电位同步化形成的[7]。快速涟波可能是由于具有病理性连接的兴奋性神经元短暂、高度同步化、突发式放电形成的场电位[7]。极高频振荡可能是各种神经元亚群非同步化电活动的总和[4]。

生理状态下，高频振荡与多种脑功能活动有关。生理性的涟波主要存在于海马的CA1区(齿状回除外)及内嗅皮层，在这些地方涟波构成了尖波-涟波复合体的一部分，但在其他部位也有发生，比如初级视觉皮层、初级运动皮层[8]。颞叶内侧的高频振荡参与了记忆形成和以往经历的激活。在颞叶外的大脑新皮层，低振幅生理性高频活动与信息处理功能相关[9]。病理性高频振荡与癫痫密切相关。早期研究结果认为快速涟波(200～500 Hz)与癫痫起始区关系密切[3]。但也存在由刺激运动感觉区引起的生理性快速涟波[10]。在海马齿状回记录到涟波成为区分病理性涟波与生理性涟波的一个重要特点，因为在该部位正常状态下不会出现涟波。目前区分生理性及病理性高频振荡仍然是这个领域中需要进一步研究的课题。

图1 涟波与快速涟波

A：六秒原始脑电图数据(颅内硬膜下普通电极，采样率2000 Hz)及随机选择的一秒种数据(虚线框)；B：放大的虚线框中一秒数据；C, D：左右分别为人工分析的涟波和快速涟波；E, F：利用小波分析计算出的时频谱.

三、高频振荡在临床癫痫诊疗中的应用

1.定位致痫区，指导手术切除范围：手术切除致痫区是目前治疗难治性局灶性癫痫的主要手段[11]，而精准定位致痫区是决定手术成功与否的关键。致痫区是指为了完全终止癫痫发作所需要切除(或切断连接)的大脑区域。致痫区是一个理论上的概念，目前还没有任何一种技术手段可以精确地界定它。

早在1999年Engel等在大鼠颞叶癫痫模型上应用微电极在癫痫起始区记录到高频振荡[3]。很多动物及临床实验也已经证明：在癫痫发作间期、发作前期及发作期均可在癫痫起始区(或致痫区)记录到高频振荡出现频率较高，故普遍认为高频振荡是癫痫发作起始区或致痫区的可靠生物标记物,且效果优于痫性棘波[12]。近期一项术中高频振荡指导手术切除的报道进一步印证了高频振荡与致痫区高度相关[13]。上述结果如能得到前瞻性临床试验的验证，今后将有可能减少有创性颅内埋置电极长程记录的必要性，从而减少并发症的发生。临床报道显示高频振荡可以发生在合并不同类型脑损伤所伴发的癫痫，但是高频振荡只与癫痫起始区关系密切，而与病灶的分布和类型无关。因此高频振荡反映了脑组织的内在致痫性[14]。

高频振荡作为致痫区生物标记物的另一有力证据是，一系列的回顾性临床研究已经证明：手术切除了产生病理性高频振荡的脑组织与术后良好的结局密切相关，切除大部分出现高频振荡组织的患者多无癫痫再发或癫痫发作明显减少[15-17]。Wu等[16]对24例儿童癫痫患者进行手术治疗：18例完全切除发作间期产生快速涟波的大脑皮层，术后全部达到无癫痫再发；而6例未完全切除产生快速涟波皮层的患者，术后仍有癫痫发作。在6例未完全切除产生高频振荡皮层的患者中，1例通过再次手术清除全部产生快速涟波的皮层后，患者术后再无癫痫发作。Hussain等[18]前瞻性对术中发作间期快速涟波进行肉眼分析后发现，未完全切除快速涟波的儿童术后仍有癫痫发作。他们同时也将术中的分析结果与术后肉眼分析的结果进行比较，证明了术中实时肉眼分析高频振荡结果的可靠性。综上所述，高频振荡与癫痫发作起始区(致痫区)关系密切，且反映了脑组织的致痫性，故对于协助致痫区的定位，指导手术切除范围将有一定的帮助。

由于高频振荡的数量受个体差异、睡眠周期、抗癫痫药物用量、电极类型、患者潜在病理改变的影响，所以针对不同的患者设定同一个标准来界定高频活动活跃的区域并不现实。因此通常将所有通道根据出现高频振荡的多少进行排序后，选择高频振荡出现率相对较多的区域作为癫痫致痫区。Ren等[17]研发了一种利用最大分布波峰点计算基线的高频振荡自动检测方法，并根据每个通道检测出的高频振荡的多少将所有通道进行排序，得到了与人工排序一致的结果(Spearman平均秩相关系数为0.896～0.974)。他们又根据每个通道高频振荡总持续时间和总能量的多少将所有通道进行排序，并将上述三个排序结果显示在患者的大脑模型上，快速而准确地定位出了癫痫致痫区。Pail等[19]发现，手术预后好的患者中，癫痫起始区快速涟波的波幅明显高于非癫痫致痫区的快速涟波，提示了利用高频振荡评估手术切除范围时，除了考虑高频振荡的发生率，高频振荡的波幅、持续时间也应作为考虑因素。

2.高频振荡可以反应癫痫病情的严重程度，评价各种癫痫治疗方法的疗效：病理性高频振荡与癫痫的严重程度有关。Bragin等[20]发现在产生了自发性海马癫痫的大鼠中，能记录到快速涟波的区域越大，则每天出现癫痫发作的次数就越多。在非典型性良性部分性癫痫患者中，头皮脑电图记录到的涟波与负性肌阵挛和不典型失神的发作频率增加有关[21]。在癫痫性痉挛发作中，是否出现临床发作与Rolandic区高频振荡的波幅高低密切相关[22]。在应用促肾上腺皮质激素治疗West综合征患儿的前后，睡眠期头皮脑电图记录到的高频振荡(40～150 Hz)与脑电图高度失律的严重程度密切相关[23]。

研究发现应用左乙拉西坦后，高频振荡的数量明显减少[24]；而当减少抗癫痫药物剂量时，高频振荡的数量及持续时间均会明显增加[25]。在非典型性良性部分性癫痫患者中，应用甲强龙治疗后，涟波的发生率显著减低，癫痫发作明显减少[21]。由此可见，高频振荡不但在空间上可以标记致痫组织，亦可作为癫痫强度的时间标记，评估各种癫痫治疗方法的疗效。

3.高频振荡可反应病理损伤的严重程度：病理性高频振荡也与病理损伤的严重程度有关。在伴有海马硬化的颞叶内侧癫痫患者中，快速涟波与涟波比率的增加与海马体积减小、神经元密度减低密切相关，也提示了海马硬化相关的细胞丢失和突触重塑可能促进了快速涟波的产生，同时破坏了产生涟波的神经网络[26]。

4.协助检测癫痫的易感性及癫痫发作开始的预测：Bragin等[27]的研究显示：在由海人酸诱发的大鼠慢性自发性癫痫模型上，所有产生了高频振荡的大鼠，后来均出现了自发性癫痫，且高频振荡出现时间越早，则自发性癫痫出现越早，癫痫的发作次数越多，并且产生了快速涟波的区域与后来产生了癫痫发作的区域完全一致。以上研究结果表明高频振荡可以作为癫痫发生、发展过程的一个标记物。高频振荡是否可能在发作前期预测癫痫发作的开始尚存在争议，不同的研究结果可能与研究应用不同大小的电极进行记录、以及电极记录的位置不同有关。Worrell等[28]发现在癫痫发作开始前20 min就可以在62%患者的癫痫起始区记录到高频振荡能量的明显增加。Pearce等[29]发现在癫痫发作前30 min高频振荡已经开始出现变化。Nariai等[22]发现在临床出现痉挛发作之前，高频振荡已经出现并明显增加，提示了高频振荡可以触发临床痉挛发作。在开发了无创记录方法之后，高频振荡将可以作为癫痫易感患者(如脑外伤、中风、结节硬化症、肿瘤等)癫痫出现之前及癫痫患者癫痫发作之前的早期生物标记物。

四、小结与未来研究方向

过去十余年的动物实验及临床研究结果已经提供了足够的证据证明高频振荡有一定的临床应用价值：高频振荡与癫痫起始区及致痫区密切相关；手术切除了高频振荡区域可以产生很好的手术疗效；高频振荡可以反应癫痫发作的严重程度，评价各种癫痫治疗方法的疗效；高频振荡可以反应病理损伤的严重程度；协助检测癫痫的易感性及预测癫痫发作。但是目前高频振荡还不是临床癫痫诊疗的一种常规方法。所以为了使高频振荡在癫痫诊疗中成为真正的生物标记物，下列许多方面将是未来研究的方向：建立国际上统一的高频振荡的定义和采集标准，公开数据库，为各个研究中心提供标准的脑电数据。准确的区分生理性高频振荡与病理性高频振荡。开发自动、快速、有效、精确的高频振荡检测方法，取代现有的耗时、高主观性的人工分析方法。设计多中心、前瞻性的研究，以证实高频振荡可以精确地界定致痫区并指导外科手术精准地切除致痫区且能获得良好的术后疗效。研发新型无创的高频记录方法，以替代目前主要应用的有创的颅内记录方法，包括应用头皮脑电记录方式或脑磁图来采集高频振荡。

1HUANG C M, WHITE L E, Jr. High-frequency components in epileptiform EEG [J]. J Neurosci Methods, 1989, 30(3): 197-201.

2FISHER R S, WEBBER W R, LESSER R P, et al. High-frequency EEG activity at the start of seizures [J]. J Clin Neurophysiol, 1992, 9(3): 441-448.

3BRAGIN A, ENGEL J, Jr, WILSON C L, et al. Hippocampal and entorhinal cortex high-frequency oscillations (100-500 Hz) in human epileptic brain and in kainic acid-treated rats with chronic seizures [J]. Epilepsia, 1999, 40(2): 127-137.

4USUI N, TERADA K, BABA K, et al. Very high frequency oscillations (over 1000 Hz) in human epilepsy [J]. Clin Neurophysiol, 2010, 121(11): 1825-1831.

5ZIJLMANS M, JACOBS J, KAHN Y U, et al. Ictal and interictal high frequency oscillations in patients with focal epilepsy [J]. Clin Neurophysiol, 2011, 122(4): 664-671.

6BENAR C G, CHAUVIERE L, BARTOLOMEI F, et al. Pitfalls of high-pass filtering for detecting epileptic oscillations: a technical note on "false" ripples [J]. Clin Neurophysiol, 2010, 121(3): 301-310.

7ZIJLMANS M, JIRUSKA P, ZELMANN R, et al. High-frequency oscillations as a new biomarker in epilepsy [J]. Ann Neurol, 2012, 71(2): 169-178.

8ALKAWADRI R, GASPARD N, GONCHAROVA II, et al. The spatial and signal characteristics of physiologic high frequency oscillations [J]. Epilepsia, 2014, 55(12): 1986-1995.

9CURIO G, MACKERT B M, BURGHOFF M, et al. Localization of evoked neuromagnetic 600 Hz activity in the cerebral somatosensory system [J]. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1994, 91(6): 483-487.

10CURIO G, MACKERT B M, BURGHOFF M, et al. Somatotopic source arrangement of 600 Hz oscillatory magnetic fields at the human primary somatosensory hand cortex [J]. Neurosci Lett, 1997, 234(2-3): 131-134.

11龙乾发, 汪平, 汪凯, 等. 癫痫治疗的研究进展 [J]. 中华神经外科疾病研究杂志, 2016, 15(5): 478-480.

12JACOBS J, STABA R, ASANO E, et al. High-frequency oscillations (HFOs) in clinical epilepsy [J]. Prog Neurobiol, 2012, 98(3): 302-315.

13VAN'T KLOOSTER M A, VAN KLINK N E, ZWEIPHENNING W J, et al. Tailoring epilepsy surgery with fast ripples in the intra-operative electrocorticogram [J/OL]. Ann Neurol, 2017. doi:10.1002/ana.24928.

14JACOBS J, LEVAN P, CHATILLON C E, et al. High frequency oscillations in intracranial EEGs mark epileptogenicity rather than lesion type [J]. Brain, 2009, 132(Pt 4): 1022-1037.

15JACOBS J, ZIJLMANS M, ZELMANN R, et al. High-frequency electroencephalographic oscillations correlate with outcome of epilepsy surgery [J]. Ann Neurol, 2010, 67(2): 209-220.

16WU J Y, SANKAR R, LERNER J T, et al. Removing interictal fast ripples on electrocorticography linked with seizure freedom in children [J]. Neurology, 2010, 75(19): 1686-1694.

17REN G P, YAN J Q, YU Z X, et al. Automated detector of high frequency oscillations in epilepsy based on maximum distributed peak points [J/OL]. Int J Neural Syst, 2017. http://dx.doi.org/10.1142/S0129065717500290.

18HUSSAIN S A, MATHERN G W, SANKAR R, et al. Prospective and "live" fast ripple detection and localization in the operating room: impact on epilepsy surgery outcomes in children [J]. Epilepsy Res, 2016, 127: 344-351.

19PAIL M, REHULKA P, CIMBALNIK J, et al. Frequency-independent characteristics of high-frequency oscillations in epileptic and non-epileptic regions [J]. Clin Neurophysiol, 2017, 128(1): 106-114.

20BRAGIN A, WILSON C L, ENGEL J. Spatial stability over time of brain areas generating fast ripples in the epileptic rat [J]. Epilepsia, 2003, 44(9): 1233-1237.

21QIAN P, LI H, XUE J, et al. Scalp-recorded high-frequency oscillations in atypical benign partial epilepsy [J]. Clin Neurophysiol, 2016, 127(10): 3306- 3313.

22NARIAI H, NAGASAWA T, JUHASZ C, et al. Statistical mapping of ictal high-frequency oscillations in epileptic spasms [J]. Epilepsia, 2011, 52(1): 63-74.

23KOBAYASHI K, AKIYAMA T, OKA M, et al. A storm of fast (40-150 Hz) oscillations during hypsarrhythmia in West syndrome [J]. Ann Neurol, 2015, 77(1): 58-67.

24LEVESQUE M, BEHR C, AVOLI M. The anti-ictogenic effects of levetiracetam are mirrored by interictal spiking and high-frequency oscillation changes in a model of temporal lobe epilepsy [J]. Seizure, 2015, 25: 18-25. doi:10.1016/ j.seizure.2014.11.008.

25ZIJLMANS M, JACOBS J, ZELMANN R, et al. High-frequency oscillations mirror disease activity in patients with epilepsy [J]. Neurology, 2009, 72(11): 979-986.

26STABA R J, FRIGHETTO L, BEHNKE E J, et al. Increased fast ripple to ripple ratios correlate with reduced hippocampal volumes and neuron loss in temporal lobe epilepsy patients [J]. Epilepsia, 2007, 48(11): 2130-2138.

27BRAGIN A, WILSON C L, ALMAJANO J, et al. High-frequency oscillations after status epilepticus: epileptogenesis and seizure genesis [J]. Epilepsia, 2004, 45(9): 1017-1023.

28WORRELL G A, PARISH L, CRANSTOUN S D, et al. High-frequency oscillations and seizure generation in neocortical epilepsy [J]. Brain, 2004, 127(Pt 7): 1496-1506.

29PEARCE A, WULSIN D, BLANCO J A, et al. Temporal changes of neocortical high-frequency oscillations in epilepsy [J]. J Neurophysiol, 2013, 110(5): 1167-1179.

1671-2897(2017)16-378-04

国家自然科学基金资助项目(81471391, 81671367)；北京自然基金资助项目(11622308)；首都卫生发展科研专项基金资助项目(首发2016-1-2011)；北京市医院管理局临床新技术创新基金资助项目(XMLX201401)；北京脑重大疾病研究院科研促进项目基金资助项目(BIBDPXM2014_014226_000016)；科研基地建设脑重大疾病防治协同创新中心基金资助项目(PXM2015_014226_000051)

任国平，住院医师，硕士，E-mail: renguoping6655@sina.com

*通讯作者：杨小枫，教授，E-mail: xiaofengyang@yahoo.com

R 741; R 971+.6

A

2017-02-02；

2017-05-28)