星点设计－效应面法优化玄麦甘桔含片处方

屈云萍，蔡向杰 ，王 娇，郝娟娟 ，杨斯斯 ，姜国志 ，刘铁军

（1.神威药业集团有限公司，河北 石家庄 051430； 2.中药注射剂新药技术开发国家地方联合工程实验室，河北 石家庄 051430）

星点设计－效应面法优化玄麦甘桔含片处方

屈云萍1，蔡向杰1，王 娇1，郝娟娟1，杨斯斯1，姜国志2，刘铁军1

（1.神威药业集团有限公司，河北 石家庄 051430； 2.中药注射剂新药技术开发国家地方联合工程实验室，河北 石家庄 051430）

目的 优化玄麦甘桔含片的处方。方法 采用星点设计法考察蔗糖与玉米淀粉用量比、颗粒水分、压片厚度等因素对玄麦甘桔含片溶化性及口感的影响，对试验数据分别进行多元线性和二次多项式方程拟合，结合效应面法，优选最佳处方。结果 优化后的处方中蔗糖与玉米淀粉用量比为5∶1，颗粒水分为3%，压片厚度为3 mm，预测值和测定值非常接近。结论 星点设计－效应面法所建立的模型预测性良好，可用于玄麦甘桔含片的处方优化。

玄麦甘桔含片；星点设计；效应面法；处方优化

玄麦甘桔含片主要是由玄参、麦冬、甘草、桔梗加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为稠膏，干燥成干膏，再取干膏粉与适量蔗糖、淀粉混匀，制粒，干燥，喷入薄荷油及硬脂酸镁，混匀，压片制得。其有清热滋阴、祛痰利咽的功效，可用于治疗阴虚火旺、虚火上浮、口鼻干燥、咽喉肿痛。在制备时需要添加适宜辅料，以保证制剂过程可行及产品质量稳定。星点设计－效应面法是利用合理的实验设计，在二水平析因设计的基础上，加上星点及中心点构成的，可用三维效应面进行数据处理，并可根据多元二次回归方程拟合因素与响应值之间的函数关系，通过对回归方程的分析，寻求最优工艺参数，解决多变量问题的一种统计方法，已在制剂处方和工艺的实验设计和优化中得到了一定应用[1－4]。本研究中采用星点设计试验对辅料等进行了筛选，优化了玄麦甘桔含片的制备工艺。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

微波干燥机（贵阳新奇微波工业有限责任公司）；低温真空干燥烘箱（南京宝威干燥机械设备厂）；喷雾干燥制粒机（重庆精工制药机械有限公司）；PG34型高速旋转式压片机（北京航空制造工程研究所）；METTLERALC－210.4型电子分析天平（上海梅特勒托利多仪器有限公司）；硬度测试仪（郑州华银试验仪器有限公司）；崩解时限仪，脆碎度仪（天津市精拓仪器科技有限公司）；Ultimate 3000型高效液相色谱仪（美国戴安公司）。

1.2 试药

玄麦甘桔浸膏（神威药业集团有限公司，自制）；蔗糖（新疆伊力特糖业有限公司，批号为1608182）；淀粉（潍坊盛泰药业有限公司，批号为16060931）；哈巴俄苷对照品（批号为 111730－201508，含量为 96.0%），甘草酸铵对照品（批号为110731－201619，含量为93.0%），均购自中国食品药品检定研究院；甲醇（色谱纯，天津康科德公司），其余试剂均为分析纯(市售）。

2 方法与结果

2.1 样品制备

取玄麦甘桔干膏粉与适量蔗糖、淀粉混匀，制粒，干燥，喷入0.3% 薄荷油及1%硬脂酸镁，混匀，压片制得。

2.2 理化特性考察[5]

溶化性：照崩解时限检查法[2015年版《中国药典（四部）》通则0921]检查，不应在10 min内全部崩解或溶化。

脆碎度：照片剂脆碎度检查法[2015年版《中国药典（四部）》通则0923]检查，减失质量不得超过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

水分：照水分测定法[2015年版《中国药典（四部）》通则0832第二法]测定，不得超过5%。

2.3 含量测定[6]

2.3.1甘草

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈 －0.1%磷酸溶液（37∶63）为流动相；检测波长为250 nm。理论板数按甘草酸峰计应不低于4 000。

对照品溶液制备：取甘草酸铵对照品适量，精密称定，加80%甲醇制成每1 mL含0.1 mg的溶液，摇匀，即得（甘草酸质量＝甘草酸铵质量／1.020 7）。

供试品溶液制备：取本品20 g，研细，取约2 g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入80%甲醇25 mL，称定质量，超声处理（功率 250 W，频率 33 kHz）30 min，放冷，再称定质量，用80%甲醇补足减失的质量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5～10 μL，注入液相色谱仪，测定含量。折合成品，每片含甘草以甘草酸（C42H62O16）计，不得少于 1.5 mg。

2.3.2玄参

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇 －0.1%磷酸溶液（55∶45）为流动相；检测波长为280 nm。理论板数按哈巴俄苷峰计应不低于4 000。

对照品溶液制备：取哈巴俄苷对照品适量，精密称定，加80%甲醇制成每1 mL含3.5 μg的溶液，即得。

供试品溶液制备：取甘草含量测定项下的供试品溶液，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20 μL，注入液相色谱仪，测定含量。

2.4 单因素考察试验（浸膏干燥方式）

将同一批浸膏，分别用真空干燥、微波干燥、烘箱干燥、带式干燥进行试验，干燥后样品同条件下粉碎，检测含量及水分，结果见表1。真空干燥和带式干燥后的膏粉均符合要求，从生产效率考虑，建议选择带式干燥。

表1 不同干燥方式试验结果

2.5 含片处方工艺优选

2.5.1试验设计

本研究中在预试验的基础上，选用对玄麦甘桔含片脆碎度、溶化性、口感影响较大的蔗糖与玉米淀粉用量比例（因素 A）、颗粒水分（因素 B，%）、压片厚度（因素C，mm）为考察对象，以溶化性、脆碎度、口感为评价指标，进行星点设计。试验设计的影响因素和水平见表2，总体试验设计与结果见表3。

表2 试验设计的影响因素和水平

2.5.2模型拟合

以玄麦甘桔含片的溶化性 Y1（min）和脆碎度 Y2（%）为指标（因变量），采用 Design－Expert 8.0.6 统计软件对各因素（自变量）进行分析，得二次方程模型：

Y1＝11.85－1.42A －0.32B －0.47C ＋0.38AB ＋0.63AC ＋ 0.38BC ＋ 0.49A2＋ 1.38B2＋2.09C2（R2＝ 0.963 7）

Y2＝0.18＋0.059A －0.026B ＋0.13C －0.068AB ＋0.06AC －0.09BC ＋ 0.069A2＋0.013B2＋ 0.19C2（ R2＝ 0.9598）

对该模型进行方差分析，得出回归模型系数显著性检验结果，见表4和表5。

可见，二次多项式模型高度显著（P ＜ 0.000 1），且从玄麦甘桔含片溶化性 Y1模型和脆碎度 Y2模型的相关系数 R2、R2Adj可知，二次多项式模型均拟合的相关系数高，预测性好，且失拟项 P＞0.05，差异无统计学意义，说明数据中无异常点，不需要引入更高次数的项，可用此模型对玄麦甘桔含片的工艺处方进行分析和预测。溶化性 Y1模型一次项 A，C，交互项 AC，二次项 A2，B2，C2均具有显著性（P＜0.05），说明蔗糖∶玉米淀粉和压片厚度对玄麦甘桔含片的溶化性影响较大，且蔗糖∶玉米淀粉和压片厚度两者之间存在明显的相互作用。脆碎度Y2模型一次项（A，C）、交互项（AB，AC，BC）及二次项（A2、B2、C2）均有显著性差异（P ＜ 0.05），说明蔗糖 ∶玉米淀粉、颗粒水分、压片厚度对含片的脆碎度影响较大，且三者间均有明显的相互作用。以上结果说明，方程非简单的线性关系，故选择二项式拟合模型为成功模型。

表3 总体试验设计与结果

表4 Y1响应曲面二次回归方程方差分析模型拟合

表5 Y2响应曲面二次回归方程方差分析模型拟合

2.6 效应面优化与预测

运用Design－Expert 8.0.6统计软件绘制因变量与其中两因素的三维效应面图，见图1和图2。分析效应面图可知，在一定范围内，随着颗粒水分的增加或压片厚度C的增加，溶化性 Y1增加明显，而脆碎度降低明显，同时不难发现，各因素之间交互作用对溶化性时间与脆碎度（因变量）也有一定影响，理想的片剂应是溶化性时间较长、脆碎度低，因此设置溶化性时间极大值、脆碎度极小值，预测的玄麦甘桔含片处方中蔗糖∶玉米淀粉为 5.00，颗粒水分为 3.00% ，压片厚度为 3.11 mm。为了操作和技术方便，将处方中工艺参数调整为蔗糖∶玉米淀粉为5∶1，颗粒水分为3%，压片厚度为3 mm。

2.7 优化验证试验

根据优化后处方工艺参数制备5批玄麦甘桔含片，依法测定其溶化性、脆碎度及含量，结果与拟合方程预测值比较，预测值良好。验证试验结果见表6。可见，5个验证批次的偏差绝对值均小于5%，实测值与预测值相当，说明本试验中得到的拟合方程可以较好地描述因素与指标的关系。

3 讨论

在玄麦甘桔含片的预试验阶段，考察了采用不同的干燥方式对浸膏进行干燥，通过检测干膏粉的水分、含量等指标，另外从生产的经济实用性考虑，最终确定用带式干燥的方式，但本试验中只兼顾了产品的关键指标，未考虑干燥产品的色泽、孔隙率等其他指标，还需进行后续的补充研究。

片剂硬度（即压片时的压力）对其溶化性时间、脆碎度等也有显著影响[7]，而片剂硬度在填充装量相同时与片厚呈负相关，即片越簿，硬度越大，因而本试验中结合现有压片机特点，且考虑到压片岗位人员的可操作性更强，因此采用考察片剂厚度代替片剂硬度，即间接考察压力大小，更易于生产操作。

图2 不同因素对 Y2值的3D效应面图

表6 验证试验结果（n＝5）

在指标选择方面，充分考虑到片子会直接影响下一个工序的生产，选用脆碎度为其一指标，保证合格的片子；而溶化性时间也是含片的一个重要检查项，指示着药物释放的快慢，且溶化性时间长短与脆碎度是一对矛盾体，所以我们又选用了溶化性作为另一指标。

含中药原粉及中药浸膏粉的片剂，制粒工序对于片芯的质量控制尤为重要[8－9]，且制粒方式的不同也同样影响片芯的质量，比如干法制粒，不会导致水分的二次加入。另外，干法压制成的颗粒颜色无差异，颗粒间的含水量也很均匀，且尾料剩余很少，成品率较高，这样压成的片子片面光滑、色泽均匀，能更好地控制中药片剂的质量，此次试验未对制粒方式进行考察，待后续继续试验。

[1]刘艳杰，项荣武.星点设计效应面法在药学试验设计中的应用[J].中国现代应用药学杂志，2007，24（6）：455.

[2]屈云萍，蔡向杰，王 娇，等.星点设计－响应面法优化血塞通滴丸成型工艺及冷凝液指纹图谱研究[J].中国药房，2016，27（34）：4829 － 4832.

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[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典（四部）[M].北京：中国医药科技出版社，2015：118 －119.

[6]国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）[M].北京：中国医药科技出版社，2015：809 －810.

[7]刘 莉，曲慧霞，鄂恒杰，等.中药片剂压片工艺面临的四大问题[J].黑龙江医药，2011，24（4）：572.

[8]孙艳平，刘华丽，梁 爽，等.片剂中粉体压缩性的研究进展[J].中国药剂学杂志，2013，11（2）：27 － 34.

[9]牛向伟，姜莉莉，杨冬丽.中药浸膏及其制剂的防潮技术[J].承德医学院学报，2012，29（2）：179 － 181.

Optimization of Formulation of Xuanmaiganjie Buccal Tablets by Central Composite Design－Response Surface M ethodology

Qu Yunping1， Cai Xiangjie1， Wang Jiao1， Hao Juanjuan1， Yang Sisi1， Jiang Guozhi2， Liu Tiejun1
（1.Shineway Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Shijiazhuang，Hebei，China 051430； 2.State－ Local Joint Engineering Laboratory of New Drugs Development Technology for TCM Injection， Shijiazhuang， Hebei， China 051430）

Objective To optimize the formulation of Xuanmaiganjie Buccal Tablets.M ethods The central composite design method was adopted to investigate the effects of the ratio of sucrose to corn starch，particle moisture and thickness of the tablets and other factors on the solubility and taste of the Xuanmaiganjie Buccal Tablets，the experimental data was fitted by multiple linear and quadratic polynomial equations，and the best prescription was optimized by combining the response surface method.Results In the optimized formulation，the ratio of sucrose to cornstarch was 5 ∶1，the particle moisture was 3% ，and the thickness of the tablet was 3 mm.The predicted value was close to the measured value.Conclusion The model established by central composite design － response surface methodology has good predictability，which can be used to optimize the formulation of Xuanmaiganjie Buccal Tablets.

Xuanmaiganjie Buccal Tablets；central composite design；response surface methodology；formulation optimization

R284.1；TQ461

A

1006－4931(2017)22－0004－04

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.22.002

河北省科技计划项目[14272504D]。

屈云萍（1981－），女，大学本科，工程师，研究方向为口服制剂品种工艺与质量标准，（电子信箱）qyp218＠163.com。

蔡向杰（1984－），女，大学本科，助理工程师，研究方向为中药品种工艺与质量标准，（电子信箱）13933088621＠163.com。

2017－07－10)