复发性外阴阴道假丝酵母菌病发病危险因素与治疗分析

段渭云，王冬梅，史志艳

(秦皇岛市妇幼保健院妇产科，河北 秦皇岛 066000)

复发性外阴阴道假丝酵母菌病发病危险因素与治疗分析

段渭云，王冬梅，史志艳

(秦皇岛市妇幼保健院妇产科，河北 秦皇岛 066000)

目的 调查分析复发性外阴阴道假丝酵母菌病(RVVC)发病的危险因素和相应治疗措施，为临床诊断治疗RVVC提供理论依据。方法 以我院2013年10月至2015年10月期间收治的230例RVVC患者为RVVC组，以同期收治的248例外阴阴道念珠菌病(VVC)为VVC组，对两组患者进行问卷调查。采用Logistic回归分析RVVC发病的相关因素，并比较氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B四种RVVC常规治疗药物的临床疗效及药敏性。结果 与VVC组相比，RVVC组有更高的比例有未控制的糖尿病、阴道病史、流产史、抗生素应用频次高、口服避孕药、应用免疫抑制剂、偏好紧身化纤内裤、长期使用护垫和宫内节育器，且有阴道反复冲洗及长期焦虑抑郁(P＜0.05)。Logistic回归分析表明，未控制的糖尿病、阴道病史、流产史、和抗生素应用频次高、口服避孕药、免疫抑制剂应用、紧身化纤内裤、护垫长期使用和宫内节育器是RVVC发病的独立危险因素(P＜0.05)。在临床疗效方面，以两性霉素B最优，且与氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑比较差异具有统计学意义(P＜0.05)；两性霉素B的药敏性最高，且与氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论 RVVC的易感因素复杂多样，包括疾病史、用药史和不良行为习惯等。RVVC的临床治疗药物应用方案并不一致，但临床医师应重视真菌培养和药敏试验，以针对RVVC发病危险因素对症治疗，从而提高RVVC的治愈率，减少RVVC的致病菌的耐药情况发生。

复发性外阴阴道假丝酵母菌病；危险因素；治疗方案；药敏性

复发性外阴阴道假丝酵母菌病(recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)是由外阴阴道念珠菌病(vulva vagina candidiasis，VVC)复发而导致的育龄期女性生殖道感染性疾病。据流行病学资料显示，有3/4的育龄期妇女至少有1次VVC发病史，而有10.23%的VVC患者由于反复发作转化为RVVC，即VVC妇女经治疗后，临床症状和体征消失，但真菌学检查阴性后出现假丝酵母菌感染症状，且一年内反复发作4次及以上[1]。由于反复发作和久治不愈，对患者生活质量和身心健康都造成影响。当前RVVC的临床治疗原则主要基于积极去除诱因和规范化应用抗真菌药物，但并未有成熟的方案[2]。本文主要对RVVC发病的危险因素和相应治疗进行探讨，以期为RVVC的防治，而且对于治疗药物的选择也有着重要的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以秦皇岛市妇幼保健院妇产科2015年10月至2016年10月期间收治的230例RVVC患者为RVVC组，以同期收治的248例外阴阴道念珠菌病(VVC)为VVC组。病例纳入标准：①年龄大于18周岁；②1周内阴道用药，连续2周无性生活，月经干净至少3 d及以上；③均明确确诊为RVVC或VVC；④均经过药物治疗，且药物为氟康唑或伊曲康唑或伏立康唑或两性霉素B。RVVC组患者平均年龄(38.7±5.6)岁，VVC组患者平均年龄(37.3±6.1)岁，两组患者的年龄比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经我院医学委员会批准，所有患者知情并签定知情同意书。

1.2 问卷调查 对两组患者进行问卷调查，调查内容包括年龄、体质指数(body mass index，BMI)、文化程度、婚姻状况等一般人口学资料，糖尿病、阴道病等疾病史，流产史，抗生素、避孕药、免疫抑制剂等用药史，行为习惯(偏好紧身化纤内裤、护垫使用、有无宫内节育器、阴道反复冲洗、饮食偏好等)，抑郁焦虑等精神状态。

1.3 RVVC治疗方法 氟康唑每次150 mg，1次/d；伊曲康唑200 mg/次，2次/d；伏立康唑300 mg/次，2次/d；两性霉素B 150 mg/次，1次/d，顿服。

1.4 临床疗效判定标准 显效：临床症状基本消失，念珠菌培养阴性，终止治疗后6个月无复发；有效：临床症状有所缓解，念珠菌培养阴性，终止治疗后6个月无复发；无效：临床症状无缓解或恶化，念珠菌培养阳性，终止治疗后6个月复发。治疗有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5 药敏性 参照美国临床实验室标准化委员会的NCCLS M27-A3药敏实验方案，采用微量稀释法检测氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素B对假丝酵母菌的药敏性。

1.6 统计学方法 应用Epidata3.1录入收集到的数据并进行逻辑检查，采用SPSS19.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差((±s))表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析RVVC发病的危险因素。均以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 RVVC与VVC的发病危险因素比较 单因素分析结果显示，RVVC组中有更高比例的患者有未控制的糖尿病、阴道病和流产史，抗生素应用频次高、口服避孕药、应用免疫抑制剂，偏好紧身化纤内裤、长期使用护垫、宫内节育器、阴道反复冲洗、长期抑郁焦虑的比例均较VVC组高，组间差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 RVVC与VVC的发病危险因素比较(例)

2.2 RVVC发病的危险因素的多因素分析 以患者是否患RVVC为应变量(1=是，0=否)，以疾病史中未控制的糖尿病、阴道病、流产史，用药史中抗生素应用频次高、口服避孕药、免疫抑制剂应用，行为习惯中偏好紧身化纤内裤、长期使用护垫、使用宫内节育器、阴道反复冲洗、长期抑郁焦虑作为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示未控制的糖尿病、阴道病史、流产史、和抗生素应用频次高、口服避孕药、免疫抑制剂应用、紧身化纤内裤、护垫长期使用和宫内节育器是RVVC发病的独立危险因素(P＜0.05)，见表2。

表2 RVVC发病危险因素的多因素Logistic回归分析

2.3 RVVC各类常用治疗药物的临床治疗效果比较 230例RVVC患者中，应用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B治疗的分别为44例、71例、67例、48例。应用氟康唑治疗显效17例、有效17例，无效10例，治疗总有效率为77.27%(34/44)。应用伊曲康唑治疗显效24例、有效34例，无效15例，治疗总有效率为78.87%(56/71)。应用伏立康唑治疗显效18例、有效37例，无效12例，治疗总有效率为82.09%(55/67)。应用两性霉素B治疗显效27例、有效19例，无效2例，治疗总有效率为95.83%(46/48)。两性霉素B的治疗疗效最优，其次为伏立康唑、伊曲康唑，最后为氟康唑，在总有效率方面，四组间差异具有统计学意义(χ2=9.026，P=0.029)。

2.4 各类常用治疗药物对假丝酵母菌的临床药敏性比较 两组患者均显示对两性霉素B的药敏性最高，其次为伊曲康唑、伏立康唑，最后为氟康唑，且四种药物的临床药敏性组内比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。组间比较仅显示假丝酵母菌对两性霉素B的临床药敏性的差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 各类常用治疗药物对假丝酵母菌的临床药敏性比较[例(%)]

3 讨 论

影响VVC复发转化为RVVC的危险因素很多，并且很有可能是多种危险因素共同作用的结果。当前国内外研究报道大都讨论单一因素与RVVC发病的相关性，如：个人习惯、个人疾病史、个人用药史及个人精神状态等[3-4]，缺少对RVVC发病危险因素的综合性、系统性的分析文献。本研究通过问卷调查方式和临床观察，综合分析并比较了个人习惯、个人疾病史、个人用药史及个人精神状态这四个方面与RVVC及VVC发病的相关性。结果显示，与VVC患者相比，RVVC患者更有可能存在未控制的糖尿病、阴道病史和流产史，且抗生素应用频次较高，还更可能存在口服避孕药、免疫抑制剂应用，且偏好紧身化纤内裤、长期使用护垫和使用宫内节育器(P＜0.05)。

这可能与以下因素有关：①在个人用药史方面：大多数学者已认同不合理使用抗生素是RVVC发病的独立危险因素，如朱莉莉等[5]认为在RVVC的各种发病危险因素中，滥用抗生素占首位。而患者滥用抗生素的原因在于：未到医院确诊病情及未获得医师指导而进行自我诊疗用药，使用不符合用药规范的抗生素，导致女性阴道的微生物平衡被破坏，最终引发RVVC[6-7]。长期口服避孕药时，药物中的高水平雌激素导致女性阴道局部的PH降低，从而为念珠菌的生长提供碳源[8]。另外避孕药中的高水平雌激素与孕激素协同作用导致Th2分泌TGF-βl，从而抑制了Thl的局部抗念珠菌细胞免疫也是另一个重要原因[9]。而免疫抑制剂类药物对患者细胞网状内皮系统功能有干扰，从而易导致念珠菌反复感染。②在个人疾病史方面：高血糖为RVVC发病的独立危险因素已被学者Pavlova等[10]的研究所证实，其机制可能为高血糖抑制中性粒细胞的功能，从而诱发念珠菌表达葡萄糖诱导蛋白，为RVVC发病提供机会。阴道病如细菌性阴道炎、支原体、衣原体感染及淋球菌感染等则主要通过破坏阴道内环境，从而诱发RVVC。人工流产则是由于妊娠使机体处于高雌激素状态，从而导致阴道细胞糖原增加，有利于RVVC发病，并诱导菌假丝酵母菌的生长[11]。③在个人行为习惯方面：宫内节育器的应用可增加患者阴道内微生物如假丝酵母菌黏附与定植，从而导致RVVC发病[12]。紧身化纤内裤可为念珠菌繁殖提供适宜生长环境，诱导RVVC的发生。长期使用护垫极易导致阴部潮湿，这可为RVVC发病的致病菌假丝酵母菌提供生长机会[13]。总之，RVVC发病危险因素众多，提示在RVVC临床治疗中应关注这些危险因素，从而进行对症治疗。

此外，本研究还探讨了氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B四种RVVC常规治疗药物的临床疗效及药敏性，结果表明：在临床疗效方面，以两性霉素B的疗效最优，且与氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑比较差异具有统计学意义(P＜0.05)；在药敏性上，以两性霉素B的药敏性最高，且与氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。这是因为：氟康唑是三唑类抗真菌药物，伏立康唑和伊曲康唑为抗真菌活性较氟康唑药物，这三种药物在深部真菌感染治疗方面疗效显著，但由于假丝酵母菌对氟康唑具有天然耐药性，导致氟康唑在RVVC的临床治疗中，其敏感性较低，从而限制了这三类药物在RVVC临床治疗中的应用[14]。而两性霉素B为有效的杀菌剂，其与5-氟胞嘧啶联合用于可使真菌快速获得耐药性，因此可显著提高RVVC临床治疗的有效性。

随着当代医疗技术的发展以及妇女对自身健康的关注程度提高，患者对RVVC的临床治疗越来越关注。RVVC的易感因素复杂多样，包括疾病史、用药史和不良行为习惯等，RVVC的临床治疗药物应用方案并不一致。临床医师应重视真菌培养和药敏试验，以针对RVVC发病危险因素进行对症治疗，从而提高RVVC的治愈率，减少RVVC的致病菌的耐药情况发生。

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Risk factors and related treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis.

DUAN Wei-yun,WANG Dong-mei,SHI Zhi-yan.Department of Gynecology and Obstetrics,the Maternal and Child Health Care Hospital of Qinhuangdao City,Qinhuangdao 066000,Hebei,CHINA

Objective To investigate the risk factors and corresponding treatment measures of recurrent vulvovaginal candidiasis(RVVC),and to provide theoretical basis for the clinical diagnosis and treatment of RVVC.Methods From October 2013 to October 2015,230 patients with RVVC in our hospital were enrolled into the RVVC group,and another 248 cases with vulva vagina candidiasis(VVC)were selected the VVC group.A questionnaire survey was conducted on the two groups.Logistic regression analysis was used to analyze the related factors of RVVC incidence,and the clinical curative effect and drug susceptibility of the four RVVC conventional therapy drugs(fluconazole,itraconazole,voriconazole and amphotericin B)were compared.Results Compared with the VVC group,the RVVC group not only had the high proportion of uncontrolled diabetes,vaginal medical history,history of abortion,and high antibiotics application frequency,oral contraceptives,and application of immunosuppressant,tight-fitting chemical fiber underpants,long-time use of pads and intrauterine device,but also had repeated vaginal flushing and long-term anxiety and depression(P＜0.05).Logistic regression analysis showed that uncontrolled diabetes,vaginal medical history,history of abortion,and high antibiotics application frequency,oral contraceptives,and application of immunosuppressant,tight-fitting chemical fiber underpants,long-time use of pads and intrauterine device were the independent risk factors of RVVC.In the aspect of clinical curative effect,amphotericin B had the best therapeutic effect,which had significant differences compared with fluconazole,itraconazole,voriconazole(P＜0.05).Amphotericin B also had the highest susceptibility and significant differences compared with fluconazole,itraconazole,voriconazole(P＜0.05).Conclusion The risk factor of RVVC are complex and diverse,including disease history,medication history,bad behavior habits.Although the clinical therapeutic drug RVVC applications are not consistent,but clinicians should pay attention to fungal culture and drug sensitivity test to take targeted symptomatic treatment according to RVVC risk factors,so as to improve the cure rate of RVVC and reduce the drug resistance of pathogenic bacteria of RVVC.

Recurrent vulvovaginal candidiasis(RVVC);Risk factors;Treatment;Drug sensitivity

R711.72

A

1003—6350（2017）21—3475—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.012

段渭云。E-mail：2801877138@qq.com

2017-05-11)