肺大细胞神经内分泌癌17例临床病理分析

朴正华，张慧芝，周新成，沈晓涵

肺大细胞神经内分泌癌17例临床病理分析

朴正华，张慧芝，周新成，沈晓涵

目的探讨肺大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)的临床病理特征、鉴别诊断及其意义。方法回顾性分析17例LCNEC的临床病理特征、治疗及预后，并复习相关文献。结果患者均有多年吸烟史的男性，平均年龄63岁(44～81岁)，大多为外周型肿块(88%)。肿瘤镜下以器官样、巢状生长为主；局部可见栅栏状(41%)、假腺样(35%)、菊形团(47%)结构，多伴大片坏死。中等～大多角形肿瘤细胞伴较多的胞质，粗颗粒状或泡状核(94%)及明确的核仁(76%)。免疫组化标记Syn、CgA、CD56及TTF-1阳性率分别为71%、36%、71%、35%。Ⅰ+Ⅱ期10例(59%)，Ⅲa期7例(41%)。16例(94%)患者行手术治疗，术后80%的患者接受非小细胞肺癌化疗，20%的患者接受小细胞肺癌化疗，2例患者(12%)接受放疗。随访5～60个月，生存率Ⅰ期75%、Ⅱ期80%、Ⅲ期43%。结论LCNEC具有特征性的组织形态学特点，结合免疫组化染色绝大部分病例可以与小细胞肺癌及其他非小细胞肺癌鉴别。部分病例可以有缺乏核仁等不经典的形态学特点，应结合其他形态特点综合评价。LCNEC与小细胞肺癌及其他非小细胞肺癌的治疗及预后不同，应尽量避免高级别神经内分泌癌或非小细胞肺癌的诊断。

肺肿瘤；肺大细胞神经内分泌癌；临床病理学；鉴别诊断

肺大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)是少见的肺高级别神经内分泌癌。随着肺癌治疗的精细化，越来越多的肺癌患者术前采用活检制定治疗方案。小活检标本中LCNEC与小细胞肺癌(small cell lung carcinoma, SCLC)等其他低分化癌的鉴别诊断较为困难。本文回顾性分析17例LCNEC并复习相关文献，旨在进一步认识该肿瘤的临床病理学特征、鉴别诊断及临床意义。

1 材料与方法

1.1临床资料收集宁波市临床病理诊断中心2011～2016年诊断为LCNEC、大细胞癌、高级别神经内分泌癌合计43例，结合形态学及免疫表型最终确定17例LCNEC，患者均为男性，其中16例为手术标本，1例为活检标本。

1.2方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，制片。免疫组化染色采用EnVision法，抗体CD56、Syn、CgA、Ki-67、TTF-1均购自福州迈新公司。

1.3结果判断所有标本均由两名以上主任医师根据WHO(2015)肺癌分类标准进行评估，仅收集达成一致诊断的病例。判断标准：阳性细胞数≥10%为阳性，<10%为阴性。镜下观察肿瘤组织形态学特点及免疫组化染色特点。

1.4随访收集临床分期、手术、放化疗等临床资料，临床分期根据第八版肺癌AJCC癌症TNM分期进行，并电话随访。

2 结果

2.1临床特点本组患者均为男性，平均年龄63岁(44～81岁)，以咳嗽、胸痛或体检时发现。15例(88%)为外周型肿块，2例为中央型，肿块平均直径4.5 cm(1.9～8 cm)。TNM分期：Ⅰ期4例(24%)，Ⅱ期6例(35%)，Ⅲa期7例(41%)。

2.2病理检查

2.2.1眼观 楔形、肺叶或全肺切除标本，均为单发，形成明确肿块，局部边界欠清。切面呈灰白或灰褐色，伴出血坏死。

2.2.2镜检 肿瘤镜下以器官样、巢状生长为主，中等～大肿瘤细胞，局部呈栅栏状7例(41%)、菊形团8例(47%)、假腺样6例(35%)。大多伴大片坏死，5例(29%)仅见巢中心性坏死。肿瘤细胞呈多角形，中等量胞质为主，6例(35%)伴较丰富的嗜酸性胞质。16例(94%)以泡状～粗颗粒状核为主，1例(6%)多数肿瘤细胞核呈细颗粒状。13例(76%)见显著的核仁，其中2例(12%)以清晰的小核仁为主，4例(24%)未见明确的核仁(图1～4)。核分裂象45～80/2 mm2。

2.3免疫表型CgA(图5)、Syn(图6)、CD56及TTF-1的阳性率分别为71%、36%、71%及35%。10例(59%)同时表达2项或2项以上神经内分泌标记，7例(41%)表达1项神经内分泌标记。Ki-67增殖指数为50%～80%。

①②③④⑤⑥

图1肿瘤组织呈器官样，巢状生长伴大片坏死图2肿瘤细胞呈假腺样结构图3肿瘤组织呈菊形团结构图4大部分肿瘤细胞核染色质呈粗颗粒状，无明确的核仁图5肿瘤细胞CgA呈弥漫阳性，EnVision法图6肿瘤细胞Syn呈弥漫强阳性，EnVision法

2.4治疗与预后16例(94%)患者行手术治疗，15例(88%)患者术后化疗(80%为非小细胞肺癌方案，20%为SCLC方案)，2例(12%)患者接受放疗。随访5～60个月，随访率为100%，生存率为Ⅰ期75%、Ⅱ期80%、Ⅲ期43%。

3 讨论

LCNEC是具有高度侵袭性的肺恶性肿瘤，约占肺癌的3%。1991年Travis等[1]描述一组形态学及生物学行为有别于经典SCLC和不典型类癌的高级别神经内分泌癌，并将其命名为LCNEC。WHO(1999)肺癌分类采用其命名，暂时归为肺大细胞癌的亚型。WHO(2015)肺癌分类将LCNEC与类癌、不典型类癌及SCLC一同归到神经内分泌肿瘤分类中。因其病例数有限，治疗方案尚未达成共识。

3.1临床特征LCNEC好发于老年男性，年龄63～68岁(也可发生于35～82岁)，94%～98%的患者有吸烟史。约84%的患者发生于外周可无明确的症状，有时可出现胸痛、呼吸困难等。仅有部分病例为中央型可出现肺不张、肺炎等阻塞引起的症状[2-3]。本组17例患者均为男性，中位年龄63岁(44～81岁)，绝大部分为外周型肿块，均有多年的吸烟史，与文献报道相符。

3.2诊断及鉴别诊断镜下LCNEC呈神经内分泌肿瘤的形态学特点，常伴有大片坏死及较多的核分裂象。肿瘤细胞大小以大于3个静止的淋巴细胞为参照物，多角形细胞伴中等～丰富的胞质，泡状核及明确的核仁为基本形态学特点。目前LCNEC的研究重点在临床治疗上，关于病理形态学研究较少。LCNEC的诊断强调核仁的存在，这是与SCLC鉴别的要点之一，若缺乏核仁会迟疑LCNEC诊断。1991年Travis等[1]首次描述5例LCNEC，其中2例有显著的核仁，3例大部分肿瘤细胞无明确的核仁或仅有灶区见核仁，部分病例核染色质呈细颗粒状。本组中24%的患者缺乏明确的核仁，多数病例的肿瘤细胞以中等量胞质为主，仅有35%的病例见丰富的嗜酸性胞质，且有1例绝大多数肿瘤细胞核呈细颗粒状伴不明确的核仁。由于活检标本中很难评价肿瘤组织的生长特点，LCNEC大多在手术大标本中确诊，在活检标本中我们可以给予高级别神经内分泌癌，倾向LCNEC的诊断。

根据WHO(2015)肺癌的诊断标准，具有明确LCNEC形态学特点的基础上Syn、CgA只需一项标记>10%的肿瘤细胞阳性可诊断LCNEC。CD56相对于Syn、CgA，其敏感性高但特异性较差，应结合形态学谨慎判断。部分学者认为诊断LCNEC需要2个或2个以上标志物方能明确诊断。本组仅有59%的病例表达2项或2项以上神经内分泌标记，41%的病例仅表达1项标记。Ki-67增殖指数为40%～80%，在小活检标本中具有重要的参考价值，低于最低值时需谨慎诊断。多数病例表达TTF-1，这与大细胞癌或其他低分化癌鉴别具有一定的意义，本组仅有35%的病例表达TTF-1。

LCNEC在小活检标本中需与以下肿瘤鉴别。(1)SCLC患者首选放、化疗，而LCNEC首选手术切除，因此鉴别两者有重要的临床意义。SCLC除最经典的形态外，部分病例也可以呈细胞偏大，出现一定的胞质等中间形态。Siobhan等[4]总结100例SCLC，认为手术切除的SCLC经常能观察到器官样生长模式，不能作为鉴别两者的依据。手术标本中SCLC的细胞大小会有所增大，同时可以出现一定的胞质，这些改变易误诊为LCNEC。因制片等原因局部也可以出现粗颗粒状或泡状核、透亮的胞质等假象，但往往会缺乏明确的核仁。SCLC绝大多数为中央型肿块，细胞学检查对诊断有一定的参考价值。(2)不典型类癌核分裂象2～10/2 mm2，可出现小灶坏死。如果组织学形态符合非典型类癌，但核分裂>10/2 mm2时应诊断为LCNEC。Ki-67增殖指数一般<20%。(3)与基底样鳞癌、伴有神经内分泌分化的大细胞癌、低分化癌及腺癌等鉴别。以上肿瘤缺乏神经内分泌肿瘤的形态学特点，神经内分泌标记无弥漫强阳性。

3.3治疗与预后LCNEC以手术为首选治疗方案，具体化疗方案尚未达成共识。越来越多的证据表明，以顺铂和依托泊苷为主的SCLC化疗药物对进展期LCNEC的治疗有较好疗效[5]。LCNEC的5年总生存率为27.6%～57%，即使是Ⅰ期5年生存率为33%～67%，明显低于其他非小细胞肺癌，总预后更接近SCLC[2-3,6-7]。本组患者随访5～60个月，生存率为Ⅰ期75%、Ⅱ期80%、Ⅲ期43%。因本组随访时间较短，导致生存率偏高，需进一步随访。

LCNEC具有特征性的形态学特点，结合免疫组化染色绝大部分病例可以与SCLC及其他非小细胞肺癌鉴别。少部分病例可以有缺乏核仁等不经典的形态学特点，应结合其他形态学特点综合评价。LCNEC与其他两者的治疗及预后不同，应尽量避免高级别神经内分泌癌或非小细胞肺癌的诊断。

[1] Travis W D, Linnoila R I, Tsokos M G,etal. Neuroendocrine tumors of the lung with proposed criteria for large-cell neuroendocrine carcinoma. An ultrastructural, immunohistochemical, and flow cytometric study of 35 cases[J]. Am J Surg Pathol, 1991,15(6):529-553.

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时间：2017-9-18 6:23 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.023.html

接受日期：2017-07-15

浙江省医药卫生科技基金(2017KY607)、宁波市自然科学基金(2014A610221)

宁波市临床病理诊断中心/上海肿瘤医院宁波病理中心 315021

朴正华，女，博士，主治医师。Tel:(0574)87651114，

E-mail： zhpiao0318@163.com

沈晓涵，女，博士，副主任医师，通讯作者。E-mail：12111230001@fudan.edu.cn

R 734.2

B

1001-7399(2017)09-1033-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.023