白癜风皮损浸润T细胞亚群的研究进展

戴远洋+宋鹏飞+王京

摘要：白癜风是一种常见获得性、进展性、色素脱失性皮肤病，本病为因表皮黑素细胞被破坏导致的皮肤黏膜白斑，进展可造成毛发的色素脱失。关于白癜风发病的机制存在多种学说，其中以T淋巴细胞介导的细胞免疫学说最为人接受。T细胞是在胸腺中发育成熟的淋巴细胞，主要介导细胞免疫应答。近年关于白癜风发病的相关T细胞亚群的研究主要集中在CD8+T细胞、CD4+T细胞、Th17细胞和调节性T细胞（Treg）等。这些细胞在功能和（或）数量的变化，与白癜风病情的发生发展有密切联系。

关键词：白癜风；自身免疫疾病；细胞免疫；T细胞；T细胞亚群

中图分类号：R758.4+1 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）21-0020-03

Advances in the Study of Infiltrating T Cell Subsets in Skin Lesions of Vitiligo

DAI Yuan-yang1，SONG Peng-fei2，WANG Jing2

（1.Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China；

2.The Eighth Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University，Shenzhen 518000，Guangdong，China）

Abstract：Vitiligo is a common acquired，progressive，depigmentation of the skin，the skin leukoplakia disease is due to melanocytes destruction，can cause hair depigmentation progress.Mechanism of vitiligo has many kinds of theories，the theory of cellular immunity mediated by T lymphocytes is the most accepted.T cell is a mature cell development in the thymus，mainly mediated by cellular immunity.Recent studies related to T cell subsets on the pathogenesis of vitiligo is mainly focused on CD8+T cells，CD4+T cells，Th17 cells and regulatory T cells（Treg）.These cells in function and（or）the number of change is closely related with the occurrence and development of vitiligo disease.

Key words：Vitiligo；Autoimmune diseases；Cellular immunity；T cells；T lymphocyte subsets

白癜風是一种以进行性的色素脱失为主要特征的一类常见皮肤病。我国发病率在0.1%～2.7%， 多于儿童期或青年期发病，50%的患者发病年龄在20岁以内，25%的患者发病小于14岁[1]。具体发病机制尚不清楚，大量研究表明，细胞免疫在白癜风的发病机制中起着重要的作用，且以T淋巴细胞参与的细胞免疫研究最为突出[2]。T细胞是皮肤细胞免疫的主要效应细胞，临床上观察到白癜风患者常有皮损区T细胞及其亚群的数量和功能的变化。为进一步探究白癜风发病与T细胞亚群的关系，复习近年文献，现将相关研究进展总结如下。

1 白癜风与CD8+T 细胞

CD8+T细胞效应受自身主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ类分子的限制，进一步刺激活化为细胞毒性T细胞，可特异性杀伤黑素细胞，在白癜风发病中占有重要的地位。

在白癜风皮损区，皮肤黑素细胞丧失的同时，常伴随CD8+T淋巴细胞的浸润，白癜风患者皮损区CD8+T淋巴细胞数量、CD8+/CD4+比值均高于对照组[3]。在白癜风患者皮损处进行皮肤活检发现：皮损中T细胞比率高于非皮损处，主要由CD8+T细胞和少量CD4+T细胞组成，大多存在于色素消退的边缘，并同时存在CD8+T/CD4+T比值升高[4]。Vanden等[5]利用激光扫描共聚焦显微镜，观察到CD8+T淋巴细胞浸润到白癜风皮损区表皮及真皮层，致使表-真皮连接受到损害及黑素细胞的丢失，直观地论证了CD8+T淋巴细胞在白癜风发病中起重要作用。

进一步观察发现，皮肤归巢细胞毒性T细胞（skin-homing cytotoxic T cells，即CD8+-CLA+T 细胞）在白癜风患者外周血中明显减少[6]。当CD8+细胞毒性 T 淋巴细胞表达 CLA 时，在白癜风皮损边缘的表皮及真皮中CD8+-CLA+T 细胞明显增加。在针对 Melan-A/MART1、酪氨酸酶及特异性细胞毒性T细胞反应的血液检测中发现，所有患者循环黑素细胞特异CD8+T细胞以高频率出现，此类细胞表面表达皮肤归巢受体（CLA）和IL-2受体，可表达穿孔素和颗粒酶，同时具有破坏黑素细胞以及归巢能力[7]。

皮损局部浸润的CD8+T淋巴细胞能特异性识别黑素细胞分化抗原， Mandelcorn-Monson 等[8]发现CD8+T淋巴细胞对黑素细胞抗原gp100的反应性与白癜风的活动进展呈正相关性。Lang等[9]观察发现人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-A2限制性黑素细胞特异性CD8+T 淋巴细胞与白癜风的活动进展相关，可直接针对自身抗原Melan-A/MART-1 产生细胞毒性作用，致使黑素细胞缺失。endprint

此外，通过对白癜风患者的相关血清抗体检测发现，抗黑素细胞抗体、抗酪氨酸酶抗体、抗酪氨酸酶相关蛋白-1抗体、黑素浓集素受体1（MCHR 1）抗体的水平升高，说明了存在体液免疫的异常 [10]。研究发现，患者皮损基底膜带上观察到IgG和C3的沉积，在培养的黑素细胞中加入IgG会促进疾病的进展[11]。以上过程由CD8+T 淋巴细胞抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell cytotoxicity，ADCC）造成黑素细胞的破坏。

2 白癜风与CD4+T细胞

CD4+T 细胞效应受 MHCⅡ类分子的限制，活化后即为效应 Th 细胞，其生物学作用主要由分泌的细胞因子决定。针对白癜风患者行细胞因子检测，发现白癜风主要是以TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-12为主的Th 1型分泌模式。

IFN-γ通过增加细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达提高T细胞归巢能力，同时IFN-γ所诱导产生的CXCL 10可募集和激活T细胞[12]。CXCL 10作为趋化因子，介导Th1型淋巴细胞的归巢并分泌IFN-γ和TNF-α[13]，这些产物又会促进CXCL 10的产生，从而形成放大环路。

白癜风患者皮肤组织中TNF-α水平与白癜风病情活动呈线性相关[13]。TNF-α通过各种凋亡途径诱导和破坏黑素细胞并抑制黑素细胞干细胞的分化，提示抗TNF剂（如英夫利昔一类药物）可能对白癜风的治疗有效[14]。

白癜风患者血清可溶性IL-2 受体表达比正常人群高，病程越短增高越明显，提示IL-2 的敏感性在早期诊断白癜风有重要指示作用[15]。相反，白细胞介素-2 可溶性受体在白癜风患者中降低，泛发型及活動期的白癜风患者降低更明显，可能预示白癜风患者 IL-2 SR 水平与疾病活动的严重程度相关[16]。

3 白癜风与 Th17细胞

Th17细胞是CD4+T细胞亚群的一种，可以表达特征性转录因子ROR-γT并分化成产生IL-17等细胞因子而参与杀伤黑素细胞炎症反应，在白癜风的发病中发挥作用[17]。有研究证明， 白癜风患者血清IL-17水平显著增高，并且其升高水平与白癜风累及面积成正相关[18]，解释了皮损区黑素细胞破坏并伴随生成减少的现象。

免疫组化发现白癜风患者皮损边缘组织中IL-17A mRNA水平表达增强，结合免疫荧光发现同时存在IL-17A阳性T细胞的增多，提示白癜风患者皮损处黑素细胞缺失与Th17活化相关，为两者的联系提供了直接的组织学证据[19]。

4 白癜风与调节性 T 细胞

调节性T细胞（Treg 细胞）是一类具有负性调节机体免疫反应的T细胞亚群，其免疫调节功能与FoxP3的持续表达密切相关。 FoxP3是Treg 细胞的一个特殊标记，作为特异性标记物和关键转录因子，FoxP3通过与染色体结合调节Treg细胞的发育和功能表达[20]。 RORγt是调控Th17细胞分化的关键转录激活因子，与FoxP3共同决定了T细胞受抗原刺激后是细胞分化方向，两者的平衡关系决定了机体的免疫状态。

有研究表明白癜风患者FoxP3水平明显下降 ，提示患者Treg 细胞功能可能发生损伤。同时有研究发现，FoxP3在白癜风患者皮损内免疫染色阳性的平均面积百分比和外周血中FoxP3的细胞水平与对照组相比都明显降低。表明FoxP3表达缺陷可以降低Treg 细胞的功能。

Treg 细胞的免疫负性调节作用和通过抑制 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞的活化与增殖实现。Treg 可以分泌具有抑制作用的细胞因子 TGF-β、 IL-10 等，可以抑制多种免疫细胞，达到免疫负调节作用。Treg 及其分泌的细胞因子的减少，可增加自身反应性 T 细胞的应答。

白癜风患者皮损区Treg 细胞的数量和（或）功能降低下降，对白癜风的疾病进展起着重要的作用。其具体作用机制以及表达的相关产物尚不清楚。

5 总结

T细胞亚群参与白癜风发病的细胞免疫机制可能包括：多种黑素细胞表面特异性抗原刺激CD8+T等的增殖及活化，使其分泌杀细胞因子，直接导致黑素细胞的凋亡，或可刺激其他免疫细增殖活化进而杀伤黑素细胞。异常增加的Th17和异常减少或功能减退的Treg 细胞，直接削弱了黑素细胞的自身耐受性，并促进了T淋巴细胞对黑素细胞的破坏及诱导其凋亡。近些年，关于如何确定T淋巴细胞对某一类抗原应答时哪一些V基因被取用来研究免疫应答，成为一个新的研究领域，有学者提出可通过免疫组库方法分析。白癜风免疫发病机制非常复杂，针对T细胞亚群的进一步研究，对白癜风的治疗、病情评估等有重要意义。

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