血浆心肌营养素—1水平与慢性心力衰竭的相关性研究

石芳弟　张雪娥

【摘要】目的 探讨血浆心肌营养素-1（CT-1）水平与慢性心力衰竭（CHF）的相关性。方法 选择CHF患者71例（CHF组，其中NYHA Ⅱ级22例，Ⅲ级25例，Ⅳ级24例）和同期住院的非CHF患者68例（对照组），对所有的研究对象采用双抗体夹心酶联免疫分析法测定血浆CT-1浓度和荧光免疫法测定血浆脑钠肽（BNP）浓度，并且进行心脏彩色多普勒超声检查测定左室射血分数（LVEF）及左室舒张末期内径（LVEDD）。

结果 CHF组血浆CT-1水平显著高于对照组（P<0.05），且与BNP水平及心功能分级呈正相关（r=0.519，r=0.613，P<0.05）；血浆CT-1水平与LVEDD 呈正相关（r=0.422，P<0.05），与LVEF呈负相关（r=-0.474，P<0.05），CT-1与BNP诊断慢性心力衰竭的 ROC曲线下面积分别为0.825和0.858。结论 血浆CT-1水平与心力衰竭的相关性较强，可以为CHF早期诊断、病情严重程度判断及预后价值评估提供一定的临床参考价值。

【关键词】心肌营养素-1；脑钠肽；慢性心力衰竭

【中图分类号】R541.4 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.22..03

The investigation of the correlation between plasma level of cardiotrophin-1 and chronic heart failure

SHI Fang-di1，ZHANG Xue-e2

（1.Shanxi Medical University，Shanxi Taiyuan 030001，China；

2.The Second Hospital of Shanxi Medical University，Shanxi Taiyuan 030001，China）

【Abstract】Objective The investigation of the correlation between plasma level of cardiotrophin-1（CT-1）and chronic heart failure（CHF）.Methods A total of 71 patients with chronic heart failure（CHF group，according to the NYHA classification of cardic function，class Ⅱ 22 cases， class Ⅲ 25cases， class Ⅳ 24 cases） and other 68 cases without heart failure（control group）were enrolled in the same period. All the research objects were measured plasma CT-1 concentration with ABC-ELISA method，plasma levels of BNP were measured with FIA method. Meanwhile，the left ventricular end diastolic diam eter（LVEDD）and left ventricular ejection fraction（LVEF）were measured in all cases by cardiac color doppler ultra-sonic.Results Significant increased of plasma CT-1 level was noted in CHF group compared with control group（P<0.05）， and indicated that it was positively correlated with the BNP level and cardiac function classes（r= 0.519， r= 0.613，P<0.05）； The plasma level of CT-1 was positively correlated with LVEDD（r= 0.422，P<0.05），but negatively correlated with LVEF（r=-0.474，P<0.05）. According to receiver operating characteristic curve analysis，their area under the curve for BNP and CT-1 were 0.858 and 0.825，respectively，for the diagnosis of CHF. Conclusion CT-1 levels are associated with heart failure，which could provide some clinical reference value for early diagnosis ， judgment of severity of disease and evaluation of prognostic value of CHF.

【Key words】Cardiotrophin-1；Brain natriuretic peptide；Chronic heart failure

慢性心力衰竭是由于各種心脏结构性、功能性疾病导致心室泵血功能下降的一种临床综合征。有研究显示[1]，近40年来全球因CHF死亡人数增加了6倍，65岁以上老年人发病率已超过6.0%。随着心力衰竭病理生理学的深入研究，新型生物标记物不断涌现，其中心肌营养素-1即为新型生物学标志物之一。它不仅能促进心肌细胞肥大，亦可促使成纤维细胞生长及胶原合成，继而参与心室重构，本文拟探讨血浆心肌营养素-1水平与慢性心力衰竭之间的关系。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2016年12月于山西医科大学第二临床医院心内科住院的CHF患者71例（CHF组），其中男37例，女34例，平均年龄（59.30±3.51）岁；依据NYHA心功能分级标准分为：Ⅳ级24例，Ⅲ级25例，Ⅱ级22例；依据CHF病因分为原发性高血压18例，缺血性心肌病30例，扩张型心肌病23例。对照组为同期住院的非CHF患者68例，其中女32例，男36例，平均年龄为（57.25±4.73）岁。排除标准：急性心肌梗死、严重心脏瓣膜病、严重的肝肾疾病、重度贫血、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、脑栓塞、脑出血、脓毒症、创伤、肿瘤或免疫系统疾病。所有入选者均详细记录一般资料，包括性别、年龄、体重、身高、吸烟史、高血压病、糖尿病、高脂血症及其它心血管病家族史，并详细记录常规生化项目及超声测定左室舒张末期内径（LVEDD）及左室射血分数（LVEF）。

1.2 实验方法

1.2.1 BNP测定

采用荧光免疫法测定血浆脑钠肽（BNP）浓度。

1.2.2 CT-1测定

入选者空腹12 h，次日清晨取肘静脉血3 mL，室温下静置30 min，冷却至4℃，以3000 r/min离心15 min，收集上清液，置于70℃冰箱保存至待检测。选用上海西唐生物科技有限公司生产的试剂盒，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA），并按照产品使用说明测定血浆CT-1水平。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以“x±s”表示，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般临床资料比较

两组患者在性别、年龄、体质指数、吸烟史、高血压病史、高脂血症病史、糖尿病病史、心血管病家族史、尿素氮（BUN）、肌酐（CR）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）一般资料比较中，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组患者CT-1、BNP、LVEDD及LVEF比较

CHF组的CT-1、BNP及LVEDD水平均显著高于对照组，LVEF低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）

（见表1）。

2.3 CHF组患者BNP水平、CT-1水平、LVEDD及LVEF在不同心功能分级的比较

随着心功能程度的加重，BNP、CT-1、左室舒张末期内径均显著升高，而左室射血分数减低，两组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）（见表2）

2.4 CT-1水平与BNP水平、心功能分级、左室舒张末内径（LVEDD）及左室射血分数（LVEF）的相关性

Pearson直线相关分析显示，血浆CT-1水平与BNP水平、心功能分级及LVEDD呈正相关（r=0.519，r=0.613，r=0.422，P<0.05），与LVEF呈负相关（r=-0.474，P<0.05）。

2.5 CT-1水平与CHF病因之间的关系

CT-1在原发性高血压、缺血性心肌病及扩张型心肌病中的平均表达水平分别是（214.54±45.32）pg/mL、（202.21±60.32）pg/mL、（198.34±19.21）pg/mL，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.6 CT-1诊断CHF的ROC曲线（见图1）

CT-1诊断CHF的曲线下面积为0.825，与BNP（0.858）相当。

3 讨 论

慢性心力衰竭是心血管疾病的严重终末阶段，严重地威胁着人类的生命健康。流行病学资料显示目前全球心衰患者已达2600万，我国心衰发病率约为1%，估计罹患人数多达1300万[2]。心衰患者30天和6个月再住院率分别达20%～30%及50%，心力衰竭的发病率、再住院率及死亡率均居高不下，这不但导致大量医疗资源的浪费，而且严重影响患者的生活质量[3]，因此对于心力衰竭机制的探讨极为重要，其中与心力衰竭相关的新型生化标记物即为基础研究内容之一，它们凭借其较高的敏感性及特异性，在CHF早期诊断、病情严重程度判断及预后价值评估等方面发挥着重要作用[4]。CT-1亦为心力衰竭相关的新型生化标记物之一。CHF患者早期症状和体征并不特异，确诊相对困难。而有研究显示在心力衰竭进展的早期，CT-1基因即可表达。CT-1是IL-6家族中的一种细胞因子，其体外诱导心肌细胞肥大作用最强，也因此而得名。它是由201个氨基酸残基构成的蛋白质，糖蛋白链细胞因子亚单位（gp）130是CT-1的主要受体和转导子，gp130信号转导通路至今已报道的有3条路径[5]：①细胞外信号调节酶1/2（Erk1/2）丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导途径（Erk1/2MAPK），该信号的激活不仅可促使心肌细胞肥大，还能抑制心肌细胞凋亡。②蛋白激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）信号转导途径，具有促心肌肥大和心脏保护的作用。③磷脂酰肌醇3激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）信号转导途径，Akt信号肽可促进心脏修复和再生。CT-1及其CT-1 mRNA广泛表达于人体的多个脏器，但以心脏最高[6]。CT-1基因为心血管生长发育所必需的基因，主要在心脏的心肌细胞和成纤维细胞中表达[7]。CT-1水平的生理剂量表达有利于心脏的正常发育和抑制心肌细胞凋亡，反之，在病理情况下，CT-1的过表达会诱导心肌细胞的肥大和成纤维细胞的生长以及胶原的合成，成为促成心肌重塑的重要因素，而心室重塑是CHF发生发展的基本病理机制。目前CT-1的临床研究主要为急性心肌梗死的死亡预测、扩张型心肌病及高血压性心脏病所致的心室重塑方面[8]和心力衰竭的预后价值评估等相关研究，但对于CHF的早期诊断及病情程度分层的报道较少。而本研究主要探讨血浆心肌营养素-1水平与慢性心力衰竭之间的关系。该项研究发现CHF组的CT-1水平显著高于non-CHF组，并随着心功能级别的升高而升高，CHF各组间差异有统计学意义。LVEDD随着血浆CT-1水平的增高逐渐增大，相反，LVEF却逐渐下降，以上结果表明血浆CT-1浓度可能是反映心力衰竭严重程度的指标。通过直线相关分析进一步观察到，CT-1水平与BNP、心功能级别及LVEDD呈正相关（r=0.519，r=0.613，r=0.422，P<0.05），与LVEF呈负相关（r=-0.474，P<0.05），说明CT-1参与了心力衰竭心室重构的发生发展，可以作为心室重构的评价指标，这与相关文献[8]等研究结果相一致。心力衰竭时CT-1升高的可能机制为心力衰竭患者的心室肌细胞在较强的压力负荷或容量负荷下，受到牵拉刺激后，激活CT-1基因，继而促进其蛋白过度表达，并释放到外周血中。在心脏组织，CT-1的过表达会促使心肌肥大、促进成纤维细胞生长以及胶原合成，从而参与左心室重构，最终导致心力衰竭。同时本研究显示病例组的血浆BNP水平明显高于对照组，且与心功能分级成正相关，而与LVEF成负相关，亦验证了BNP与CHF的密切相关性。在病因分析中，差异无统计学意义，表明CT-1水平升高不受原发疾病的影響。该实验中CT-1和BNP诊断CHF的ROC曲线下面积分别为0.825、0.858，提示CT-1对慢性心力衰竭患者有一定的诊断价值。综上所述，CT-1水平与心力衰竭具有一定的相关性，参与了心力衰竭的过程，可以为其早期诊断、病情严重程度及预后价值评估提供一定的临床参考价值。由于本研究样本量偏小，仍然需要大规模临床研究以证实相关理论，并制订临床相关参考值范围。endprint

参考文献

[1] 尹 璐，康晓新，曲 妍.中西医结合治疗老年慢性心衰[J].中国实验方剂学杂志，2013，19（23）：307-309.

[2] 国家心血管病中心.中国心血管病报告2013.中国大百科全书出版社，2014，118.

[3] Stout KK，Broberg CS，Book WM，et al.American Heart Association Council on Clinical Cardiology，Council on Functional Genomics and Translational Biology，and Council on Cardiovascular Radiology and Imaging. Chronic heart failure in congenital heart diease：A Scientific statement from the American Heart Association.Circulation，2016，133（8）：802-820.

[4] 张晓伟，刘广忠，李 悦，等.心衰生物标记物研究新进展[J].现代生物医学进展，2015，15（3）：558-561.

[5] Demyanets S， Huber K，Wojta J.Vascular effects of glycoprotein 130 ligands-Part.Ⅰ： Pathophysiological role[J].Vascul Pharmacol，2012，56（12）：34-46.

[6] Kanazawa H，Ieda M， Kimura K，et al.Heart failure causes cholinergic transdifferentiation of cardiac sympathetic nerves via gp130-signaling cytokines in rodents. J Clin Invest，2010，120：408-421.

[7] Celik A，Sahin S， Koc F，et al.Cardiotrophin- 1 plasma levels are increased in patients with diastolic heart failure[J]. Med Sci Monit，2012，18（1）：25-31.

[8] López-Andrés N， Rousseau A，Akhtar R，et al.Cardiotrophin-1 is involved incardiac，vascular，and renal fibrosis and dysfunction[J].Hypertension，2012，60（2）：563-573.

本文編辑：王 琦endprint