不同剂量甲氨蝶呤联合叶酸治疗类风湿关节炎的疗效与安全性评估

李晓英，杨丹丹，黄俊俏，朱征西

(百色市人民医院风湿免疫科，广西 百色 533000)

不同剂量甲氨蝶呤联合叶酸治疗类风湿关节炎的疗效与安全性评估

李晓英，杨丹丹，黄俊俏，朱征西

(百色市人民医院风湿免疫科，广西 百色 533000)

目的评估不同剂量甲氨蝶呤(MTX)联合叶酸治疗类风湿关节炎(RA)的疗效及其不良反应发生情况。方法选择百色市人民医院2015年1月至2016年4月风湿免疫科收治的102例RA患者为研究对象，根据随机数表法分为A、B、C组，每组34例，分别给予MTX 7.5 mg/周，MTX 7.5 mg/周+叶酸5 mg/d及MTX 15 mg/周+叶酸5 mg/d治疗，疗程为6个月。比较三组患者治疗后的临床疗效、类风湿因子(RF)水平的变化及不良反应发生情况。结果治疗后，A、B、C组三组患者血清RF水平均较治疗前明显下降(P＜0.05)，但是三组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)；A、B、C组三组患者治疗总有效率分别为76.47%、79.41%、88.24%，差异无统计学意义(P＞0.05)；B组不良反应发生率为8.82%，明显低于A组的29.41%和C组的23.53%，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论小剂量MTX(7.5 mg/周)治疗类风湿关节炎具有较好的临床疗效，且其不良反应发生率相对较低，加用叶酸治疗可进一步降低MTX的不良反应。

类风湿关节炎；甲氨蝶呤；叶酸；不良反应

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种多见于中年女性的、病因不明的自身免疫性疾病，主要以慢性、对称性、进行性发展的多关节滑膜慢性炎症为临床表现[1]。近年来，RA在我国的患病率有逐年增高的趋势，目前文献报道为0.32%～0.36%[2]。甲氨蝶呤(MTX)是一种叶酸合成拮抗剂类抗肿瘤药，具有确切的免疫抑制剂抗炎作用，目前临床上较多的应用于RA的治疗。MTX的常见不良反应包括消化道症状、肝损害、口腔溃疡、脱发等等，限制了其临床应用，部分研究发现联合应用叶酸可以有效缓解MTX的不良反应[3]。本研究观察了不同剂量MTX联合叶酸治疗RA的疗效及不良反应发生情况，以期为临床上MTX治疗RA的方案选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择百色县人民医院于2015年1月至2016年4月期间收治的102例RA患者为研究对象，其中男性41例，女性61例；年龄27～66岁；病程0.5～10年；所有患者均符合美国风湿病学会(ACR)制定的类风湿关节炎诊断标准[4]。排除标准：①近3个月内应用过MTX、糖皮质激素、非甾体类抗炎药物治疗的患者；②合并心肺、肝肾等重要脏器功能不全、血液系统疾病、其他免疫系统疾病、急慢性感染性疾病以及高血压、糖尿病、消化性溃疡、精神障碍的患者；③妊娠期及哺乳期患者。将上述患者根据随机数表法分为A、B、C组，每组34例，其中A组男性14例，女性20例，年龄平均(46.1±4.1)岁，病程平均(6.1±1.8)年；B组中男性16例，女性18例，年龄平均(44.7±4.5)岁，病程平均(5.7±1.6)年；C组中男性11例，女性23例，年龄平均(46.3±5.1)岁，病程平均(6.4±2.2)年。三组患者在年龄、性别、病程等方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 A组患者予小剂量MTX治疗，MTX，7.5 mg，顿服，每周1次；B组则予小剂量MTX联合叶酸治疗，MTX用法同A组，叶酸5 mg/次口服，1次/d；C组患者予大剂量MTX联合叶酸治疗，叶酸用法同B组，MTX，15 mg，顿服，1次/周。疗程均为6个月。

1.3 观察指标 比较三组患者临床疗效、治疗前后类风湿因子(RF)水平的变化及不良反应发生情况。不良反应主要包括消化道症状(恶心、呕吐、腹胀、腹泻)、肝损害、口腔溃疡、脱发、白细胞减少等。

1.4 疗效判断标准[5]显效指患者治疗后主要临床症状与体征改善率提高75%，血沉(ESR)与血清C反应蛋白(CRP)正常，或明显改善及接近正常；有效指患者主要临床症状与体征改善率提高50%～75%，ESR与CRP有所改善；缓解则指患者主要临床症状与体征改善率提高30%～49%，ESR与CRP有或无改善；无效指患者治疗后疗效达不到上述标准甚至加重者。有效率=(显效+有效)/总人数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两样本均数比较采用t检验，多组均数比较采用方差分析；计数资料采用百分数表示，率的比较采用χ2检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者治疗前后的血清RF水平比较 治疗前，三组患者血清RF水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，三组患者血清RF水平均较治疗前明显下降(P＜0.05)，但是三组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 三组患者治疗前后血清RF水平的比较(±s，IU/mL)

表1 三组患者治疗前后血清RF水平的比较(±s，IU/mL)

组别A组B组C组F值P值例数34 34 34治疗前303.6±51.2 321.8±49.6 311.5±45.9 1.352＞0.05治疗后128.4±34.8 124.6±31.7 119.5±33.9 0.500＞0.05 t值16.497 17.124 18.328 P值＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 三组患者的治疗效果及不良反应比较 治疗后，三组患者间治疗有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.745，P＞0.05)。A组发生胃肠道不良反应5例，口腔溃疡2例，脱发1例、肝功能异常1例、白细胞减少1例，不良反应发生率为29.41%；B组发生胃肠道不良反应2例，口腔溃疡1例，不良反应发生率为8.82%；C组发生胃肠道不良反应4例，口腔溃疡2例，脱发1例、肝功能异常1例，不良反应发生率为23.53%；B组不良反应发生率明显低于A组和C组，差异有统计学意义(χ2=4.662、3.987，P＜0.05)，见表2。

表2 三组患者的治疗效果及不良反应比较(例)

3 讨 论

类风湿关节炎是一种慢性进行性自身免疫性疾病，以女性多发。本病主要表现为滑膜关节的慢性炎症、增生，严重时可破坏关节软骨、骨和关节囊而导致关节畸形和功能障碍。部分患者可有其他器官系统表现如结节、血管炎等，对患者的正常生活、工作及生活质量均造成严重影响[6-7]。本病的确切发病机制目前仍未完全明确，既往认为其发病与患者血清RF及其所形成的免疫复合物沉积于关节囊滑膜有关[8]，目前越来越重视T细胞亚群功能失调及炎症反应在RA发病中的重要作用。RA的治疗药物主要包括有糖皮质激素、非甾体类抗炎药、柳氮磺吡啶、雷公藤多甙等，但是临床上发现单用上述药物的疗效并不理想[9]。

甲氨蝶呤是一种抗叶酸代谢细胞周期特异性药物，临床上广泛应用于RA的治疗。MTX可与二氢叶酸还原酶结合引起四氢叶酸的合成障碍，进而可抑制嘌呤的合成，减少胸腺嘧啶的合成，同时可减少炎症因子的释放，因而具有免疫抑制、抗炎等作用。周琼竦[10]研究指出MTX可有效治疗RA，可以单独应用也可以联合糖皮质激素、中药等，均能起到较好的治疗作用。ACR2012推荐中指出对于RA患者无论出于早期还是中晚期，均可选用MTX作为首选治疗用药。但是部分患者不能坚持服用MTX的最主要原因在于本药的副作用，包括消化道症状(恶心、呕吐、腹胀、腹泻)、肝损害、口腔溃疡、脱发、白细胞减少等。因此，如何在保证MTX疗效的基础上减少其不良反应的影响是临床研究的重点。近年来，有研究指出接受MTX治疗的RA患者联合应用叶酸治疗可能会减轻MTX的不良反应，进而提高患者对MTX的耐受性及治疗依从性[11]，但是其具体机制尚不明确。本研究对不同剂量MTX联合叶酸治疗RA的疗效及不良反应进行了观察，结果发现治疗后三组患者血清RF水平均较治疗前显著下降(P＜0.05)，但是三组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。C组虽然治疗有效率最高，但是与A组、B组比较差异无统计学意义(P＞0.05)；且C组的不良反应发生率高于B组，B组的不良发生率高于A组。说明使用小剂量的MTX治疗RA疗效与大剂量相当，但是减轻了不良反应发生率，而加用叶酸治疗则可进一步缓解其不良反应。

综上所述，小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎具有较好的临床疗效，且其不良反应发生率相对较低，加用叶酸治疗可进一步降低MTX的不良反应，值得临床推广。

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Efficacy and side effects of different doses of methotrexate combined with folic acid in treatment of rheumatoid arthritis.

LI Xiao-ying,YANG Dan-dan,HUANG Jun-qiao,ZHU Zheng-xi.Department of Rheumatology and Immunology,People's Hospital of Baise,Baise 533000,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo investigate the efficacy and adverse effects of methotrexate(MTX)combined with folic acid in the treatment of rheumatoid arthritis(RA).MethodsA total of 102 RA patients treated in our hospital from January 2015 to April 2016 were selected and divided into A,B,C group according to random number table,with 34 patients in each group,which were respectively given MTX 7.5 mg/week,MTX 7.5 mg/week+folic acid 5 mg/d,and MTX 15 mg/week+folic acid 5 mg/d,for 6 months.The clinical efficacy,rheumatoid factor(RF)levels and adverse reactions were compared among the three groups.ResultsAfter treatment,the serum RF levels in A,B,C group were significantly decreased compared with before treatment(P＜0.05),but there was no significant between-group difference in the three groups(P＞0.05).The effective rate in the three groups showed no significant difference(76.47%,79.41%,88.24%,respectively,P＞0.05).The side effect rate in B group was 8.82%,significantly lower than 29.41%in A group and 23.53%in C group(P＜0.05).ConclusionThe low dose MTX(7.5 mg/w)in the treatment of RA has good clinical efficacy and relatively low incidence of adverse reactions,and combined application of folic acid can further reduce the adverse reaction of MTX.

Rheumatoid arthritis;Methotrexate(MTX);Folic acid;Adverse reactions

R593.22

A

1003—6350（2017）20—3291—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.20.008

李晓英。E-mail：xiaoyinll@126.com

2017-03-17)