一种合成6-异硫氰酸酯嘌呤的新方法

刘清玲,吴珊,崔梦冰

一种合成6-异硫氰酸酯嘌呤的新方法

刘清玲,吴珊,崔梦冰

（新乡学院,河南新乡453003）

报道了一种合成重要的核苷类化合物6-异硫氰酸酯嘌呤的新方法.以6-氯-9-苄基嘌呤和氢碘酸为原料得到6-碘-9-苄基嘌呤,然后以甲苯为溶剂,与商品化的硫氰酸银在110℃反应12 h,以87%的总收率得到目标化合物,并考察了反应溶剂、反应时间以及原料配比对收率的影响.结果显示：甲苯作溶剂,反应12 h,原料配比为1∶2时为最佳条件,收率最高达到91%.方法首次通过硫氰酸银合成了6位异硫氰酸酯基取代的嘌呤,为硫代嘌呤的合成提供了新的方法.

异硫氰酸酯；嘌呤；合成

硫是生物体细胞成分的基本元素,也是组成多种氨基酸的化学元素,并参与DNA和RNA的合成,在人体内具有重要的生理功能,主要包括细胞信号传导和代谢调节等[1].异硫氰酸酯类化合物（isothiocyanates,ITCs）是硫代葡萄糖酸盐的酶解产物,流行病学研究证实该类化合物对多种肿瘤,如肺癌、乳腺癌、直肠癌等实体肿瘤和血液肿瘤等具有明显的抗癌活性[2-4].

硫代嘌呤的合成研究受到了人们的广泛关注[5-7],但是异硫氰酸酯嘌呤的合成鲜有报道.本文首次通过嘌呤碘化产物与硫氰酸银直接反应合成6-异硫氰酸酯嘌呤,该方法为硫代嘌呤的合成开辟了新的路径,也为研究异硫氰酸酯取代嘌呤的活性打下了基础.

1 试验部分

1.1 仪器与试剂

AC400型核磁共振仪（CDCl3为溶剂,TMS为内标,德国Bruker公司）；Q-TOF MS/MS型高分辨质谱（美国Waters公司）；XRC-1型显微熔点仪（四川大学科学仪器厂）.

6-氯-9-苄基嘌呤需事先制备,氢碘酸、硫氰酸银均为市售分析纯,所用其他试剂均未经进一步处理.

1.2 合成方法

本文以6-氯-9-苄基嘌呤和氢碘酸为原料得到6-碘-9-苄基嘌呤,继而以甲苯为溶剂,直接与商品化的硫氰酸银在110℃反应12 h,以87%的总收率得到6-异硫氰酸酯嘌呤,合成路线如图1所示.该制备方法原料易得、收率高,首次合成了6位异硫氰酸酯基取代的嘌呤,为硫代嘌呤的合成提供了新的方法.

图1 6-异硫氰酸酯嘌呤的合成路线Fig.1 Synthetic method of6-iodine-9-benzyl purine

1.2.1 6-碘-9-苄基嘌呤的合成 称取1 mmol 6-氯-9-苄基嘌呤置于25 mL的圆底烧瓶中,再向其中加入2.5 mmol碘化氢,并向其中加入10 mL蒸馏水作溶剂,0℃下反应24 h,待反应结束后至室温下,抽滤处理得到6-碘-9-苄基嘌呤.

1.2.2 6-异硫氰酸酯嘌呤的合成 称取1 mmol 6-碘-9-苄基嘌呤置于25 mL的圆底烧瓶中,再向其中加入2 mmol硫氰酸银,15 mL甲苯做溶剂,回流12 h,待反应结束后,冷却至室温后过滤,处理得到6-异硫氰酸酯 -9-苄基嘌呤,为白色固体,m.p.131-133℃.1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 8.91-8.88（m,1H）,8.11-8.10（m,1H）,7.37-7.30（m,5H）,5.46（s,2H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 152.62,152.58,150.3,145.0,144.9,134.3,131.4,129.25,129.23,128.90,128.87,128.0,105.7,47.9.ESI-HRMS：calcd.for C13H9N5S+Na+290.047 1,found 290.047 4.

1.3 试验方法

试验主要考察图1中第二步由6-碘-9-苄基嘌呤与硫氰酸银反应合成6-异硫氰酸酯-9-苄基嘌呤的反应条件,包括反应溶剂、反应时间以及原料配比对收率的影响.

1.3.1 反应溶剂 反应时间设定为9 h,原料配比1∶2,分别考察乙醇、二氯甲烷、乙腈、DMSO、甲苯、DMF对反应收率的影响.

1.3.2 反应时间 选用最佳反应溶剂,原料配比1∶2,分别考察反应3、6、9、12、15 h对收率的影响.

1.3.3 原料配比 选用最佳反应溶剂,最佳反应时间,分别考察 n（C6-I）∶n（AgSCN）为 1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5对反应收率的影响.

2 结果与分析

2.1 反应溶剂考察

反应溶剂对收率的影响考察结果见表1.

表1 反应溶剂对收率的影响Tab.1 The effect ofreaction solvent on the yield

由表1可知：二氯甲烷、乙醇、乙腈这些低沸点溶剂不能达到反应所需的温度,反应无法进行；DMSO由于后处理困难,收率仅为47%；使用DMF可以使收率达到75%；甲苯作溶剂反应较为高效,收率达到90%.

2.2 反应时间考察

以1 mmol 6-碘-9-苄基嘌呤为模板,选用甲苯为溶剂,改变反应时间,考察反应时间对收率的影响,结果见表2.

表2 反应时间对收率的影响Tab.2 The effect ofreaction time on the yield

由表2可知,随着反应的进行,收率逐渐增大.前6个小时反应较慢；从第6小时到第12小时反应进入高峰期；反应12 h,收率达到最大91%；反应15 h,产率开始下降.

2.3 原料配比考察

以1 mmol 6-碘-9-苄基嘌呤为模板,改变硫氰酸银的量,考查原料配比对收率的影响,结果见表3.

表3 原料配比对收率的影响Tab.3 The effect ofrawmaterial proportion on the yield

由表3可知：当配比为1∶1时,收率仅为56%；增加硫氰酸银的量为2倍,收率达到最高91%；继续增加硫氰酸银的量反而会使收率下降.

试验最佳条件为：甲苯作溶剂,反应12 h,原料配比为1∶2.此时收率最高,达到91%.

3 小结

本文以6-氯-9-苄基嘌呤和氢碘酸为原料,得到6-碘-9-苄基嘌呤,而后以甲苯为溶剂,与硫氰酸银反应,以87%的总收率得到6-异硫氰酸酯嘌呤.该方法首次合成了6位异硫氰酸酯取代的嘌呤,反应过程中避免了传统碘化的严苛条件.该方法原料易得,操作简便,为异硫氰酸酯取代的嘌呤及其类似物的合成提供了新的方法.

[1]刘学娜,柴奇,韩维娜.含硫核苷化合物的研究进展[J].中国现代应用药学,2016,33（2）：246-249.

[2]STEINMETZK A,POTTER J D.Vegetables,fruit,and cancer prevention：a review[J].Journal ofthe American Dietetic Association,1996,96（10）：1027-1039.

[3]MILLER P E,SNYDER D C.Phytochemicals and cancer risk：a review of the epidemiological evidence[J].Nutrition in Clinical Practice Official Publication ofthe American Society for Parenteral&Enteral Nutrition,2012,27（5）：599-612.

[4]周霆,高宁.异硫氰酸酯类化合物的抗癌作用机制研究进展[J].解放军药学学报,2013,29（6）：562-566.

[5]GAO L,ZHAO ZY,ZHENG X H,et al.Cost-effectiveness analysis ofcapecitabine plus docetaxel versus epirubicin plus docetaxel for advanced or metastatic breast cancer[J].Chin J Mod Appl Pharm,2015,32（4）：493-497.

[6]ELION G B.Nobel lecture in physiology or Medicine-1988.The purine path to chemotherapy[J].Vitro Cellular&Developmental BiologyJournal ofthe Tissue Culture Association,1989,25（4）：321-330.

[7]DIMOPOULOU A,MANT S,PARMENOPOULOU V,et al.Synthesis of novel thiopurine pyranonucleosides：evaluation of their bioactivity[J].Nucleosides Nucleotides&Nucleic Acids,2015,34（4）：289-308.

New synthesis of 6-isothiocyanate purine

LIU Qingling,WU Shan,CUI Mengbing
（XinxiangUniversity,Xinxiang453003,China）

A new method for the synthesis of an important nucleoside compound,6-isothiocyanate purine,was developed.6-iodine-9-benzyl purine was obtained from 6-iodine-9-benzyl purine and hydrogen iodate via substitution reaction.Then,toluene as solvent,the C6-I was substituted by commercially available silver thiocyanate at 110℃for 12 h with a total yield of 87%.The effects of solvents,reaction times and ratios of raw materials were investigated.C6-NCS purine was first synthesized by silver thiocyanate,which provides a new method for synthesizing thiopurine.

isothiocyanate；purine；synthesis

O621.3

A

1008-7516（2017）05-0070-03

10.3969/j.issn.1008-7516.2017.05.013

2017-08-15

新乡市第一批科技创新发展专项计划（CXGG16032）

刘清玲（1965—）,女,河南洛阳人,副教授.主要从事有机合成研究.

（责任编辑：卢奇）