新型除草剂苯嘧磺草胺的合成研究

刘安昌，余 玉，郑怡倩，汪鲁焱



新型除草剂苯嘧磺草胺的合成研究

刘安昌，余 玉，郑怡倩，汪鲁焱

(武汉工程大学 化工与制药学院，武汉 430074)

以2-氯-4-氟苯甲酸为起始原料，经硫酸和硝酸硝化，氯化亚砜酰化后与-甲基--异丙基磺酰胺反应得到化合物-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-异丙基-′-甲基磺酰胺；制得-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-异丙基-′-甲基磺酰胺经钯碳加氢硝基还原，然后与氯甲酸乙酯反应得到化合物-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-异丙基-′-甲基磺酰胺；-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-异丙基-′-甲基磺酰胺与3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯进行环化，得到目的产物苯嘧磺草胺。总收率68.0%(以2-氯-4-氟苯甲酸计)。经核磁谱图分析，所得化合物与目的产物苯嘧磺草胺结构一致。

苯嘧磺草胺；除草剂；合成

苯嘧磺草胺(saflufenacil)是巴斯夫公司研发的脲嘧啶类除草剂，化学名称为"-[2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2,6-二酮-4-(三氟甲基)-3,6-二氢-1(2)嘧啶基)苯甲酰基]--异丙基--甲磺酰胺。其化学结构式为：

苯嘧磺草胺属原卟啉原氧化酶(PPO)抑制剂[1]，适用于多种农业生产系统和非耕地，在苗后或芽前均能使用。该剂可用于包括谷物、玉米、棉花、水稻、高粱、大豆和果树等在内的30多种作物田防除杂草。苯嘧磺草胺防除谱广，能够防除90余种阔叶杂草，包括一些对三嗪类、草甘膦及乙酰乳酸合成酶抑制剂存在抗性的杂草，且具有作用快、残效期长等多种特性。苯嘧磺草胺被称为“20多年来开发最成功的新除草剂”品种，“代表了阔叶杂草防除的新水平”。

据文献报道，苯嘧磺草胺主要有2条合成路线。

合成路线一[2-3]：

该路线以2-氯-4-氟苯甲酸为起始原料，经酯化、硝化，硝基还原得到5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸乙酯；然后和氯甲酸甲酯进行酰化，接着与3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯进行环化，硫酸二甲酯甲基化得到化合物(8)2-氯-5-[3,6-二氢-3-甲基-2,6-二氧-4(三氟甲基)-1(2)嘧啶]-4-氟苯甲酸乙酯，化合物(8)经过水解，酰氯化，然后和-甲基--异丙基磺酰胺反应得到目的化合物苯嘧磺草胺(1)。该合成路线共9步反应，合成步骤多，总收率低，需先酯化，最后又要水解，且最后一步反应即化合物(9)与-甲基--异丙基磺酰胺反应收率文献报道只有47%。其反应路线如下：

合成路线二[4]：

路线二以2-氯-4-氟苯甲酸为起始原料，经硝化、酰化后再与-甲基--异丙基磺酰胺反应得到化合物(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-异丙基-′-甲基磺酰胺(11)；化合物(11)经硝基还原，然后与氯甲酸乙酯反应得到化合物-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-异丙基-′-甲基磺酰胺(13)；化合物(13)与3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯反应进行环化，接着甲基化得到目的产物苯嘧磺草胺(1)。该合成路线短，各步反应收率高，适应工业化生产，但是该路线也有不足之处，在最后一步甲基化过程中，磺酰氨基上的氢也容易被甲基化，从而易产生副产物。

笔者在此路线的基础上进行改进，即将化合物(13)与3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯直接关环，无需甲基化，直接得到目的产物苯嘧磺草胺(1)，可避免产生甲基化副产物，大大提升了产品纯度。其反应式如下：

1 试验部分

1.1 主要试剂

2-氯-4-氟苯甲酸，工业品，苏州市相城区新益化工厂；-甲基--异丙基磺酰胺和3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯由实验室自制；氯甲酸乙酯，分析纯，天津博迪化工股份有限公司；氯化亚砜，化学纯，武汉格奥化学技术有限公司；发烟硝酸，化学纯，天津市福晨化学试剂厂。温度计未校正．所用试剂和溶剂均为试剂级。

1.2 2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的合成

称取87 g (0.5 mol)2-氯-4-氟-苯甲酸于500 mL四口烧瓶中，冷却到0 ℃，缓慢滴加硝化的浓硫酸300 mL(硫酸︰发烟硝酸为1︰1)，滴毕后在0 ℃反应1 h，升至室温反应2 h。反应完毕，将反应物倒入碎冰中，过滤，干燥，固体用乙醇重结晶后得到白色固体99.5 g，收率91%。文献[5]，收率84%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d,J= 1.1Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.2 Hz, 1H).

1.3 N-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺的合成

称取109.5 g (0.5 mol)2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸、119 g (1 mol)氯化亚砜于500 mL二氯甲烷中，滴加3滴DMF，回流搅拌2 h，反应液浓缩后溶于80 mL氯苯溶液中直接用于下一步反应。

称取91.2 g (0.6 mol)-甲基--(1-甲基乙基)氨磺酰胺和0.77 g (12.0 mmol)三丁基甲基氯化铵加入650 g氯苯中，在20 ℃，滴加48 g (0.6 mol)(50%水溶液)的NaOH溶液，1 h内滴毕。同时滴加上述制备的2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰氯的氯苯(80 mL)溶液，45 min内滴毕。在20 ℃反应1 h后，加入200 mL水和100 mL环己烷进行稀释，用浓盐酸酸化至pH 4~5后除去水相。将所得有机相与另外280 g环己烷混合，然后冷却至5 ℃。过滤后，用水洗涤，干燥，得到157 g的-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-异丙基-′-甲基磺酰胺，收率为89%。文献[4]收率87%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 9.0 ppm (s, NH), 8.4 (d, Ar-H), 7.5(d, Ar-H), 4.3(iso-Pr-H), 2.90 (s, Me), 1.25 (d, iso-Pr-H).

1.4N-(2-氯-4-氟-5-氨基苯甲酰)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺的合成

称取177 g(0.5mol)-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-异丙基-′-甲基磺酰胺和3.0 g Pt/C于400 mL甲醇中，在60~70 ℃，于5个大气压下加氢。反应2 h后，解除压力，反应液在60 ℃过滤，浓缩滤液得145.5 g黄白色固体，收率90%，熔点148~150 ℃。文献[4]收率为97.5%，熔点为147~149 ℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=11.9(s, NH); 7.25(d, Ar-H); 6.9(d, Ar-H); 5.50(brs, NH2), 4.05(iso-Pr-H), 2.80(s，CH3), 1.15(d, iso-Pr-H).

1.5 N-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺的合成

在装有搅拌器、温度计、冷凝管的500 mL四口反应瓶中，加入161.3 g (0.5 mol)-(2-氯-4-氟-5-氨基苯甲酰)-′-异丙基-′-甲基磺酰胺和300 mL甲苯，升温至回流，加入54.8 g (0.505 mol)氯甲酸乙酯，回流反应8 h。冷却后浓缩，有固体析出，干燥得193.7 g固体，收率98%。文献[4]收率为98.4%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：8.9(s, NH)；8.4(d，Ar-H); 7.2(d, Ar-H); 6.8(s, NH), 4.30-4.20(m, CH2O), 2.90(s, CH3)，1.40(q，CH3CH2O)，1.30(d, iso-Pr-H).

1.6 苯嘧磺草胺的合成

将396 g (1 mol)-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-异丙基-′-甲基磺酰胺溶解于1 000 mL DMF中，加入200.9 g (1.02 mol)3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯，升温至115~120 ℃，加入378 g (2.1 mol)30%的甲醇钠溶液，反应6 h。蒸出甲醇和乙醇，继续搅拌反应液30 min。冷却，用稀硫酸调pH小于2，有大量固体析出，过滤，用3×100 mL水洗，干燥得450 g固体，收率为90%，熔点为189~193 ℃。文献[6]188~192 ℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：12.1(s, NH)；7.9(d, Ar-H)；7.6(d, Ar-H)；3.7(s, NH)，4.1(m, CH)，3.5(s, CH3)，3.3(s, CH3)，2.9(s, CH3)1.2(d, 6H).

2 结 论

以2-氯-4-氟苯甲酸为起始原料，经硫酸和发烟硝酸硝化后，与-甲基--异丙基磺酰胺反应得到化合物(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-异丙基-′-甲基磺酰胺；(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-异丙基-′-甲基磺酰胺经硝基还原，然后与氯甲酸乙酯反应得到化合物-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-异丙基-′-甲基磺酰胺；-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-异丙基-′-甲基磺酰胺与3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯进行环化，得到目的产物苯嘧磺草胺。该合成路线短，各步反应收率高，适应工业化生产。

采用-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-异丙基-′-甲基磺酰胺与3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯直接关环，无需甲基化，直接得到目的产物苯嘧磺草胺，避免了磺酰氨基甲基化的副产物生成。产物纯度高。

[1] 赫彤彤, 杨吉春, 刘允萍. 新型除草剂苯嘧磺草胺[J]. 农药, 2011, 50(6): 440－442.

[2] 高永超, 陈颖涵, 周鼎, 李林. 苯嘧磺草胺的合成和生物活性测定[J]. 农药, 2012, 51(8): 565－568.

[3] URCH, CHRISTOPHER; THOMPSON, WILLIAM. Preparation of 3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2,4-dione derivatives and other compounds as herbicides: WO, 2015040409[P]. 2015-03-26.

[4] PLESCHKE, AXEL; SCHMIDT, THOMAS; GEBHARDT, JOACHIM;. Process for preparation of (heterocyclic) sulfonic acid diamides from the corresponding amines, sulfuryl chloride, and ammonia: WO, 2009050120[P]. 2009-04-23.

[5] WHEELER, THOMAS N.,. Novel-[4-chloro-2-fluoro-5-(substituted methyl)phenyl]imides synthesis [J]. 1987, (10), 883－837.

[6] HAMPRECHT, GERHARD; PUHL, MICHAEL; REINHARD, ROBERT;. Preparation of sulfamoyl chlorides via the the condensation of amines and sulfur trioxide in the presence of phosphorus chlorides: WO, 2003097589[P]. 2003-11-27.

Study of Synthetic Process of Novel Herbicide Saflufenacil

LIU Anchang, YU Yu, ZHENG Yiqian, WANG Luyan

(The School of Chemical and Pharmaceutical, Wuhan Institute of Technology, Wuhan 430074, Hubei, China)

2-Chloro-4-fluorobenzoic acid was nitrated by salflufenacil acid and nitric acid, acylated by thionyl chloride, then reacted with-methyl--(1-methylethyl)sulfamoylamide to give the compound of-(2-chloro-4-fluoro-5- nitrobenzoyl)-'-isopropyl-'-methylsulfamide. The compound latter was hydrogenated by palladium carbon, then reacted with ethyl chloroformate to give the-[2-chloro-4-fluoro-5-{(ethoxycarbonyl)-amino}benzoyl]-'-isopropyl-'- methylsulfamide. The purposed compound of saflufenacil was obtained by the reaction of ethyl 4,4,4-trifluoro-3- (methylamino)-2-butenoic with-[2-chloro-4-fluoro-5-{(ethoxycarbonyl)-amino}benzoyl]-'-isopropyl-'-methylsulfamide.The total yield is over 68.0% (Calculated as 2-chloro-4-fluorobenzoic acid). Through the analysis of nuclear magnetic resonance (1HNMR), the structure of the purposed compound is consistent with saflufenacil.

saflufenacil; herbicide; synthesis

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.05.06

TQ450

A

1009-6485(2017)05-0035-04

研究生创新基金资助项目CX2016177

刘安昌(1964—)，男，江西吉安人，博士，教授，主要从事精细有机合成研究。Tel: 027-87195745，E-mail: lanchang163@163.com。

2017-07-17。