氨甲苯酸注射液与临床常用注射剂的配伍稳定性研究

吕竟夷，杜洁珊，梁丽玲

（1.广东省中西医结合医院/佛山市南海区中医院静脉配置中心，广东佛山528200；2.广东省中西医结合医院/佛山市南海区中医院静脉配置中心，广东佛山528200；3.国药集团冯了性（佛山）药业有限公司，广东佛山528200）

氨甲苯酸注射液与临床常用注射剂的配伍稳定性研究

吕竟夷1★，杜洁珊2，梁丽玲3

（1.广东省中西医结合医院/佛山市南海区中医院静脉配置中心，广东佛山528200；2.广东省中西医结合医院/佛山市南海区中医院静脉配置中心，广东佛山528200；3.国药集团冯了性（佛山）药业有限公司，广东佛山528200）

目的：将氨甲苯酸注射液与临床常用联合注射液组成配伍溶液，研究其配伍稳定性。方法：模拟临床联合用药配置方法，组成氨甲苯酸注射液与其他配伍药物的混合溶液，观察其6小时内的外观、含量、pH值、可见异物及不溶性微粒变化。结果：各配伍溶液在室温放置6小时的外观、含量、pH值、可见异物及不溶性微粒均无明显变化，含量均在（平均值±0.5）范围内波动，RSD均小于1%。结论：氨甲苯酸注射液与头孢替安、头孢硫脒、五水头孢唑啉、依替米星、血栓通、马来酸桂派齐特、磷酸肌酸、红花注射液配伍稳定，临床上可以安全配伍。

氨甲苯酸注射液；配伍；稳定性；含量

氨甲苯酸注射液是临床常用的止血类药物，适用于体外循环导致的血小板功能损害，能够抑制血小板数量减少，减少因原发性纤维蛋白溶解过度所引起的出血，以及手术、内科疾病中纤维蛋白溶解亢进所致的出血等[1,2]。临床上氨甲苯酸注射液的用法用量为：静脉注射或者滴注，一次0.1-0.3 g，且一日不超过0.6 g。氨甲苯酸注射液常与头孢类抗生素、氨基糖苷类抗生素以及活血类等药物联用，常作为辅助用药，尤其对于手术后病人，临床上常以其与抗生素类药物合用发挥抑菌消炎止血之疗效。但若联合用药不当，轻则会对患者身体造成一定损害，重则会危及生命。为保证临床用药的安全性，本文以其作为观察药物，研究其与其他临床联合常用药物的配伍稳定性，通过外观、可见异物、不溶性微粒、pH值及含量变化等方面进行考察，为临床合理用药提供一定的实验依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

LC 10A型高效液相色谱仪（日本岛津）、YJZWF-J6型激光注射液微粒分析仪(北京中慧天诚科技有限公司)、PHS-3型酸度计(上海精密仪器仪表有限公司）。

1.2 试药

氨甲苯酸对照品(中国药品生物制品检定所，纯度为99.8%，批号：100921-200701)；氨甲苯酸注射液（常州兰陵制药有限公司，批号：11610200）；注射用盐酸头孢替安（上海上药新亚药业有限公司，批号：161139）；注射用头孢硫脒（广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，批号：3161325）；注射用五水头孢唑林钠（深圳华润九新药业有限公司，批号：1609332）；硫酸依替米星注射液（常州方圆制药有限公司，批号：1606203）；注射用血栓通（广西梧州制药股份有限公司，批号：17011111）；马来酸桂哌齐特注射液（北京四环制药有限公司，批号：16070306）；注射用磷酸肌酸钠（吉林英联生物制药股份有限公司，批号：201703042）；红花注射液（雅安三九药业有限公司，批号：16100301001）；十二烷基硫酸钠（试剂纯，国药集团试剂有限公司）；磷酸二氢钠，二水（分析纯，国药集团试剂有限公司）；三乙胺（分析纯，国药集团试剂有限公司）；甲醇（色谱纯，天津康科德化学试剂厂）；磷酸（分析纯，国药集团试剂有限公司）

2 方法与结果

2.1 溶液的配制

按照临床用药浓度，对药物进行配伍。各取氨甲苯酸0.30 g，分别与注射用盐酸头孢替安1.25 g，注射用头孢硫脒2.00 g、注射用五水头孢唑林钠2.50 g、硫酸依替米星注射液2 mL（含硫酸依替米星0.10 g）、注射用血栓通0.25 g、马来酸桂哌齐特注射液40 mL（含马来酸桂哌齐特1.28 g）、注射用磷酸肌酸1.00 g、红花注射液15 mL混合，置于250 mL量瓶中，用0.9%氯化钠注射液稀释至刻度，混匀，即得配伍溶液。

2.2 外观检查

分别取“2.1”中的各配伍溶液，于在室温条件下放置0，1，2，4，6 h后观察其外观。结果表明，在放置6 h后，头孢替安溶液无沉淀、无气泡产生，无颜色变化，溶液澄明。各配伍溶液均无明显颜色变化，也无气体或沉淀生成。

2.3 氨甲苯酸含量测定

分别将各配伍溶液于室温下放置0，1，2，4，6 h，采用高效液相色谱法考察氨甲苯酸注射液中氨甲苯酸的含量变化。

2.3.1 高效液相色谱法考察

色 谱 柱：PhenomenexC18（250 mm ×4.6 mm，5 μm）；以 0.23%十二烷基硫酸钠溶液（取磷酸二氢钠18.3 g，加水800 mL溶解，加三乙胺8.3 mL混匀，再加十二烷基硫酸钠溶液2.3 g，振摇使溶解，用磷酸调pH至2.5，加水至1000 mL，摇匀）-甲醇（60 : 40)为流动相；流速：1.0mL／min，柱温为30℃；检测波长为230 nm；进样量：20 μL。

2.3.2 供试品溶液的配制

分别精密吸取“2.1”项下的各配伍溶液1 mL至10 mL容量瓶中，加水稀释至刻度，得到各配伍溶液的供试品。

2.3.3 标准溶液的配制

分别精密称定氨甲苯酸对照品20 mg，用水溶解并稀释至10 mL容量瓶中，摇匀。吸取0.125 mL、0.25 mL、0.5 mL、0.75 mL和1 mL上述溶液至10 mL容量瓶中，用水稀释至刻度，分别制得25 μg/mL、50 μg/mL、100 μg/mL、150 μg/mL、200 μg/mL 的对照品储备液。

2.3.4 专属性考察

按照“2.3.1”项下的色谱条件，进行标准溶液和各供试品溶液的HPLC分析，各供试品溶液中的配伍药物在氨甲苯酸对照品的出峰位置无干扰，专属性符合方法学要求。

2.3.5 线性关系考察

取“2.3.3”中氨甲苯酸不同浓度的对照品储备液，注入液相色谱仪，记录色谱图。以峰面积Y为纵坐标，溶液浓度X (μg /mL)为横坐标，进行线性回归，氨甲苯酸的回归方程分别为: Y= 54869X +134.86，r=0.9997；结果表明氨甲苯酸在25～200 μg/mL范围内峰面积和浓度线性关系良好。

2.3.6 精密度试验

分别取“2.3.3”项下高、中、低不同的浓度150 μg/mL、100 μg/mL、50 μg/mL对照品溶液储备液，按“2.3.1”项下条件注入液相色谱仪，分别于1d和5d内进样5次，测得日内、日间精密度，RSD结果均小于2%，合格。

2.3.7 回收率试验

分别取“2.3.3”项下浓度为25 μg/mL、100 μg/mL、200 μg/mL的对照品储备液各三份，按“2.3.1”项下条件注入液相色谱仪，根据测定结果计算回收率，见表1，表明氨甲苯酸测定方法回收率较好。

表1 氨甲苯酸回收率测定结果

2.3.8 样品的测定

分别精密吸取“2.3.2”项下各配伍溶液，按“2.3.1”项下液相条件注入液相色谱仪，分别于0，1，2，4，6 小时检测各配伍溶液中氨甲苯酸的含量。结果见表2，各配伍溶液各时间点含量变化不大，均在（平均值±0.5）范围内波动，RSD均小于1%，可以保证用药的安全性与有效性。

2.4 pH值的稳定性考察

参照《中国药典》2015年版第四部通则0631pH值测定法，对各配伍溶液进行pH值测定，具体检查结果见表3，表明各配伍溶液的pH值在6 h内无显著变化，较稳定，其中与注射用五水头孢唑啉钠、马来酸桂哌齐特注射液和注射用磷酸肌酸钠配伍，溶液pH有下降趋势，但均在合格范围内。

表2 各配伍溶液中氨甲苯酸含量变化

表3 各配伍溶液存放不同时间的pH值

2.5 可见异物检查

分别取“2.1”中的各配伍溶液，于室温条件下放置0，1，2，4，6 h后，按照《中国药典》2015年版第四部通则0904可见异物检查法第一法进行检查，结果表明，各配伍溶液在6 h内可见异物数均符合药典标准。

2.6 不溶性微粒检查

分别取“2.1”中的各配伍溶液，于室温条件下放置0，1，2，4，6 小时后，按照《中国药典》2015年版第四部通则0903不溶性微粒检查法第一法检查，结果见表4，6 h内各配伍溶液中不溶性微粒检查（大于10 μm和大于25 μm的微粒）均符合药典标准。

表4 各配伍溶液存放不同时间的不溶性微粒数

3 讨论

随着临床用药的不断更新，联合用药已经成为临床治疗的重要手段，其中合理的配伍成为医药学工作者研究的重要工作[3]。药物的配伍包括物理配伍，化学配伍和药理配伍，其中配伍稳定性主要指的是物理配伍和化学配伍，就氨甲苯酸注射液来说，主要是化学配伍稳定性。化学配伍是指药物在配伍的过程中产生了化学反应，这一反应可能会使药物的性状发生改变，也会对药效产生不同程度的影响，同时可能会引起药物的不良反应。其中最常见的化学反应现象就是颜色改变和析出沉淀。本研究选择的模型药物氨甲苯酸是临床常用促凝血药，其为对氨甲基苯甲酸的一水合物，主要用于各主要器官手术时发生的异常出血、肺结核咯血、前列腺肥大出血、上消化道出血以及妇产科与产后出血等。氨甲苯酸与雌激素、口服避孕药、凝血酶原复合物浓缩剂等合用，均可引起血栓，给患者造成用药危害，与青霉素、尿激酶等溶栓剂也有明确的配伍禁忌。张莉[4]等人汇总了头孢呋辛钠、夫西地酸钠、萘普生等10种药物与氨甲苯酸的配伍禁忌现象，头孢呋辛钠与氨甲苯酸在生理盐水中混合后立即出现白色混浊，久置会析出白色颗粒状沉淀，二者存在配伍禁忌。临床中对于消化道出血常采用奥美拉唑与氨甲苯酸合用，两者接瓶后输液管中呈淡红色，经研究进一步证明[5]二者存在配伍禁忌。类似的报道近年来多有发生，常有临床用药的过程中出现药物的配伍禁忌的情况[6-8]，幸亏发现及时，没有发生不良反应或危及患者的生命。由于配伍禁忌的发生对患者的生命安全造成严重的威胁，为保证用药的安全性，因此本研究以临床常用药氨甲苯酸为代表药物，重点考察了其与临床中常联合使用的药物的配伍稳定性，以期达到指导临床用药，避免由于联合用药对患者造成的伤害的目的。临床上氨甲苯酸注射剂常以0.9%氯化钠注射液作为溶媒，文章选择8种临床常见的与氨甲苯酸配伍的药物，以0.9 %氯化钠注射液作为介质，进行稳定性研究，为临床合理配伍提供依据，避免盲目使用，提高患者用药的安全性。

汇总文献中对注射剂配伍稳定性的考察方法[9,10]，本文从外观、可见异物、不溶性微粒、pH值以及含量变化等方面进行了研究，各项指标表明，8种药物与氨甲苯酸在6小时内均无明显变化，临床上可以安全配伍应用。

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Study of compatible stability between PAMBA injection and common variety drugs

LV Jing-yi1*, DU Jie-shan2, LIANG Li-ling3
(1. Injection pharmacy, Integrated Chinese and Western medicine hospital of Guangdong(Chinese medicine hospital of Nanhai, Foshan city ), Guangdong Foshan, 528200, China;2. Pharmacy intravenous admixture service, Integrated Chinese and Western medicine hospital of Guangdong(Chinese medicine hospital of Nanhai, Foshan city ), Guangdong Foshan,528200,China; 3.Feng Liao-xing pharmaceutical co., LTD of the national medicine group, Guangdong Foshan, 528200, China)

PAMBA injection; compatibility; stability; content

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.05.010

吕竟夷（1980.11.13-），男，汉族，本科学历，主管药师，静脉配置中心工作12年，担任科室副组长。主要研究方向：药学。

★通讯作者：吕竟夷，邮箱：55577307@qq.com。

2017-06-09；

2017-08-09）

[Abatract]Objective:To compound PAMBA Injection and common variety drugs, and study the compatible stability.Methods:Clinical combination con fi guration method was simulated, and the mixed solution was prepared using PAMBA Injection and common variety drugs. The appearance,content, pH value, visible and insoluble particles changes were observed after 6 h.Results:After stored 6h at room temperature, the appearance, content, pH value, visible and insoluble particles had no obvious change. The content fl uctuated within (average±0.5), and the RSD was less than 1%.Conclusion:The compatibility of PAMBA Injection and Cefotiam, Cefathiamidinem, Cefazolin pentahydrate, Etimicin, Xueshuantong, Ginepazide Maleat, Saf fl or injection is stable respectively.The drug solution can be mixed safely.