除湿止痒软膏治疗轻度婴儿期特应性皮炎的有效性及安全性多中心临床研究

申春平 王榴慧 王华 汤建萍 彭晓霞 冯国双 李云珠 马琳

100045北京，首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科（申春平、李云珠、马琳），临床流行病与循证医学中心（彭晓霞、冯国双）；复旦大学附属儿科医院皮肤科（王榴慧）；重庆医科大学附属儿童医院皮肤科（王华）；湖南省儿童医院皮肤科（汤建萍）

除湿止痒软膏治疗轻度婴儿期特应性皮炎的有效性及安全性多中心临床研究

申春平 王榴慧 王华 汤建萍 彭晓霞 冯国双 李云珠 马琳

100045北京，首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科（申春平、李云珠、马琳），临床流行病与循证医学中心（彭晓霞、冯国双）；复旦大学附属儿科医院皮肤科（王榴慧）；重庆医科大学附属儿童医院皮肤科（王华）；湖南省儿童医院皮肤科（汤建萍）

目的评价除湿止痒软膏治疗轻度婴儿期特应性皮炎的有效性和安全性。方法采用随机、开放、阳性药物平行对照的多中心研究方法，共入组婴儿期特应性皮炎患儿204例，其中试验组103例外用除湿止痒软膏，阳性对照组101例外用丁酸氢化可的松乳膏，评估治疗前及治疗第7天和14天患儿湿疹面积及严重度指数（EASI）改善情况、患儿生活质量改善情况及不良事件和不良反应的发生情况。结果全分析集分析结果显示，两组患儿经治疗后疾病严重程度均明显缓解。试验组98例，基线、7 d和14 d时EASI值分别为2.47±4.04、0.92±1.25、0.39±1.04，7 d和14 d分别与基线值比较，经配对秩检验，T值分别为-1 666和-1 793，均P＜0.001，差异有统计学意义；对照组101例，基线、7 d和14 d时EASI值分别为2.13±2.01、0.85±1.58、0.45±1.65，7 d和14 d分别与基线比较，T值分别为-1 951和-1 941，均P＜0.001，差异有统计学意义；试验组与对照组间治疗前、治疗第7天和第14天比较，差异均无统计学意义。7 d随访时，试验组有效率为47.96%（47例），对照组为55.44%（56例）；治疗第14天，试验组为79.59%（78例），对照组为84.16%（85例），经独立样本秩和检验，均P＞0.05，差异无统计学意义。试验组不良事件发生率为2.90%（3例），以红斑瘙痒、脱屑为主；对照组发生率为6.90%（7例），以色素减退、毛细血管扩张、脱屑、色素沉着为主，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。结论除湿止痒软膏治疗轻度婴儿期特应性皮炎疗效确切，安全性、耐受性好，可为轻度婴儿期特应性皮炎的治疗选择方案之一。

皮炎，特应性；随机对照试验；除湿止痒软膏；婴儿

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性疾病，以皮肤剧烈瘙痒、干燥和炎症为特点。治疗原则为尽量避免外界环境刺激，选择保湿润肤剂恢复皮肤屏障功能，同时合理选择外用抗炎制剂控制炎症反应。也可以根据病情辨证施治，选择合理的中药制剂治疗［1］。我们通过随机、开放、阳性药物平行对照的多中心临床研究比较除湿止痒软膏与丁酸氢化可的松乳膏治疗0～2岁轻度婴儿期特应性皮炎的有效性和安全性。

资料与方法

一、研究对象

2015年10月至2016年7月首都医科大学附属北京儿童医院联合复旦大学附属儿科医院、重庆医科大学附属儿童医院和湖南省儿童医院，采用随机、开放、阳性药物平行对照的多中心研究方法。

1.入组标准：①有典型的症状和体征，符合2003年英国AD诊断标准［2］；②年龄0～2岁，性别不限；③疾病严重程度为轻度［湿疹面积及严重度指数（EASI）评分≤7.0］［3］；④1个月内未口服糖皮质激素或免疫抑制剂；⑤1周内未口服抗组胺药物；⑥2周内未外用糖皮质激素类药物。

2.排除标准：①已知对除湿止痒软膏过敏者；②有严重免疫功能低下的患儿；③有严重心、肝、肾疾病的患儿；④3 d内外用其他中药制剂者；⑤在需要治疗区域有除特应性皮炎以外其他皮肤病的患者；⑥目前正在参加其他临床研究或3个月以内参加过其他临床研究者，研究者判断患儿依从性差，无法按照要求完成研究。

3.退出（脱落）标准：①发生严重不良事件者，研究者认为有必要停止用药；②受试者依从性差，主动退出研究；③经复核不符合入选标准或符合排除标准者；④受试者的合法监护人撤回知情同意书；⑤违反临床方案者。

入组婴儿期特应性皮炎患儿204例，试验组103例，对照组101例，203例纳入分析。其中，199例入全分析集（full analysis set，FAS），试验组98例，对照组101例。203例入安全评价数据集（safety set，SS），其中试验组102例，对照组101例。

本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准（［2015］⁃Y⁃013⁃C），所有研究对象均经家长或法定监护人签署知情同意书。

二、方法

1.分组：204例经SAS 9.3统计分析软件产生随机数字分组表随机分为两组，试验组103例，给予除湿止痒软膏治疗（成都明日制药有限公司生产，国药准字Z20103068）；对照组101例，给予丁酸氢化可的松软膏治疗（天津药业集团有限公司生产，注册证号H10940095）。

2.用药方法：两组于患处分别单纯涂抹除湿止痒软膏或丁酸氢化可的松软膏，2次/d，早晚各1次，连续用药2周，若患者2周内达到治愈标准可停药，不联合使用其他任何药物。

3.有效性评价：主要疗效指标：疾病严重程度改善情况（采用EASI评分）；次要疗效指标：患儿瘙痒程度改善情况，生活质量改善情况。

4.治疗前后临床疗效：症状积分下降指数（SSRI）=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。皮损完全消退，瘙痒消失，SSRI≥90%为治愈；皮损明显消退，瘙痒明显减轻，SSRI 60%～89%为显效；皮损有消退，瘙痒有减轻，SSRI 20%～59%为有效；皮损消退或无变化，瘙痒与治疗前相同或加剧，SSRI＜20%为无效。有效率=（痊愈例数+显效例数）/总病例数×100%。

5.安全性评价：观察药物使用后不良反应和不良事件。

6.婴儿皮炎生活质量调查表（IDQOL）评价：由患儿家长自行填写并评估以下10项指标，①患儿瘙痒程度；②孩子情绪；③家长哄孩子入睡时间；④患儿因瘙痒而睡眠不安的时间；⑤湿疹问题对孩子玩耍或游泳的影响；⑥湿疹问题对孩子参加家庭活动乐趣的影响；⑦湿疹问题对患儿饮食的影响；⑧湿疹是否因治疗而出现过问题；⑨患儿是否因穿衣引起不适；⑩湿疹是否影响患儿洗澡。每项评分0～3分，分4级。

7.统计学分析：数据录入采用ACCESS 2010数据库，统计分析采用SAS 9.4统计分析软件，选择全分析集（FAS）及安全评价数据集（SS）进行统计分析：①连续资料组间差异性检验：t检验用于两组间比较，配对t检验用于与入组时基础值的比较；若资料不服从正态分布或方差不齐，采用Wilcoxon秩和检验；②分类资料组间差异性检验：无序分类资料采用χ2检验，若有理论频数小于5，则采用校正χ2检验，若有理论频数小于1，则采用Fisher确切检验。有序分类资料采用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般资料分析

两组完成治疗随访的患儿基本情况：试验组98例，男58例、女40例，年龄（1.02±0.92）岁，发病年龄（5.77±7.24）个月，病程（4.27±5.25）个月，EASI评分2.47±4.04。对照组97例，男56例，女41例，年龄（0.81±0.74）岁，发病年龄（3.88±4.43）个月，病程（4.40±5.11）个月，EASI评分2.13±2.01。两组患儿性别组成、年龄分布、发病年龄、病程及疾病严重程度差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。试验组脱落5例，其中因回老家未来医院2例，自行外用糖皮质激素3例。

二、两组患儿EASI评分比较

1.组内治疗前后EASI评分比较：两组患儿经治疗后，临床症状均能得到明显改善（表1）。试验组98例，治疗7 d和14 d时EASI评分分别与基线值比较，经配对样本Wilcoxon秩检验，均P＜0.001，差异有统计学意义；对照组差异亦均有统计学意义（P＜0.001，表1）。

表1 治疗前后两组特应性皮炎患儿湿疹面积及严重度指数（EASI）评分比较

三、两组患儿治疗前后临床疗效比较

治疗第7天，试验组98例有效率为47.96%（47例），对照组101例为55.44%（56例）；治疗第14天，试验组有效率为79.59%（78例），对照组为84.16%（85例），两组间经秩和检验，差异均无统计学意义（表2）。

表2 两组特应性皮炎患儿临床疗效比较［例（%）］

2.两组间EASI评分比较：治疗前、治疗7 d、14 d时两组间EASI评分比较，差异均无统计学意义（表1）。

四、两组患儿治疗前后生活质量改善情况分析

应用IDQOL对入组患儿进行生活质量调查，分别在治疗前及治疗结束后填写，结果显示，两组患儿治疗14 d后，IDQOL分值与治疗前比较，差异均有统计学意义（表3）。两组患儿间治疗前后IDQOL分值比较，差异均无统计学意义（表3）。

让患儿家长对患儿瘙痒程度进行评估并统计结果，发现治疗前试验组患儿有88.54%、对照组有93%出现不同程度瘙痒，治疗2周后患儿瘙痒程度明显改善，试验组38.71%的患儿稍有痒感，对照组42.16%的患儿有痒感。

表3 两组特应性皮炎患儿治疗前后婴儿皮炎生活质量调查（IDQOL）总分比较（±s）

表3 两组特应性皮炎患儿治疗前后婴儿皮炎生活质量调查（IDQOL）总分比较（±s）

注：试验组：除湿止痒软膏；对照组：丁酸氢化可的松软膏

指标试验组对照组Z值P值入组前例数83 84±s 5.36±4.07 5.20±3.94 0.175 3 0.860 8治疗后例数92 78 x±s 1.52±2.14 1.73±2.24 0.562 0 0.574 1配对秩和检验1 388 1 040 P值0.0000 0.0000

五、研究期间不良事件发生率

试验组3例，表现为红斑瘙痒（1例，中度）、脱屑（2例，轻度）；对照组7例，表现为色素减退（2例，轻度）、毛细血管扩张（3例，轻度）、脱屑（1例，轻度）、色素沉着（1例，轻度），两组不良事件发生率的差异无统计学意义（P＞0.05）。

讨论

特应性皮炎是一种慢性、复发性、瘙痒性疾病，发达国家患病率为20%～30%，我国患病率亦呈明显上升趋势，AD占儿童皮肤病门诊就诊患儿的1/3，已经成为困扰儿童皮肤健康的首要疾病［4］。由于AD病因复杂，许多患儿不能明确病因，容易复发，需要长期维持治疗，外用糖皮质激素制剂是AD患儿尤其是2岁以下婴幼儿治疗首选药物。然而，在实际治疗过程中，患儿家长对外用糖皮质激素存在严重的抵抗心理及对不良反应的过度恐惧，临床依从性差，不能坚持用药，患儿病情不能得到良好的控制，使许多AD患儿处于疾病反复发作状态。

本研究使用的除湿止痒软膏由蛇床子、苦参等13味中药制成的水包油（O/W）型软膏，具有清热除湿、祛风止痒的功效，临床用于急性、亚急性湿疹症属湿热或湿阻型的辅助治疗，“外用中成药治疗湿疹皮炎的专家共识（2014）”［5］推荐用于亚急性湿疹的治疗。

本研究结果显示，除湿止痒软膏能改善患儿疾病严重程度，治疗有效率为79.59%，与丁酸氢化可的松组（有效率为84.16%）疗效相当。

不良事件观察结果显示，除湿止痒软膏组和丁酸氢化可的松组发生率分别为2.90%和6.90%，两者差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组以红斑瘙痒、脱屑为主；对照组以色素减退、毛细血管扩张、脱屑、色素沉着为主。但需要注意除湿止痒软膏有可能会引起局部红斑瘙痒等刺激症状。

总之，经过随机、开放、阳性药物平行对照的多中心研究证明，除湿止痒软膏治疗轻度婴儿期特应性皮炎2周，能显著改善患儿疾病严重程度及缓解患儿瘙痒程度，使用局部安全性方面耐受性良好，但其长期使用的有效性和安全性有待于进一步研究。本研究周期较短，未能观察到患儿长期使用的疗效，同时，该研究仅针对轻度婴儿期特应性皮炎的患儿，未对中度和重度患儿进行观察，存在一定缺陷和局限性。

声明 本研究为研究单位北京市医院管理局临床医学发展专项支撑下进行的四期药物临床试验，与研究中使用药物生产厂商无任何利益冲突

［1］中华医学会皮肤性病学分会免疫学组.湿疹诊治指南（2011年）［J］.中华皮肤科杂志,2011,44（1）:5⁃6.

［2］Taieb A,Boralevi F.Atopic eczema in infants.Handbook of atopic eczema［M］.2nd.Berlin Heidelberg:Springer,2006:45.

［3］Leshem YA,Hajar T,Hanifin JM,et al.What the eczema area and severity index score tells us about the severity of atopic dermatitis:an interpretability study［J］.2015,172（5）:1353⁃1357. DOI:10.1111/bjd.13662.20150416.

［4］向欣,申春平,徐子刚,等.北京儿童医院2008年皮肤病初诊病例统计分析［J］.临床皮肤科杂志,2011,40（9）:545⁃547.

［5］中国中西医结合学会皮肤性病学分会环境与职业性皮肤病学组.外用中成药治疗湿疹皮炎的专家共识（2014）［J］.中华皮肤科学杂志,2014,47（6）:440⁃441.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2014.06.023.

更正

发表于2017年50卷第2期第136页的“黏蛋白型结缔组织痣一例”一文中有关皮损部位的描述有误，即第1段第1行“左侧背部”和第2行、第6行以及图1注释中“左背部”均应改为“右腹部”。特此更正。

Efficacy and safety ofChushizhiyangointment for the treatment of mild atopic dermatitis in infants:a multicenter clinical study

Shen Chunping,Wang Liuhui,Wang Hua,Tang Jianping,Peng Xiaoxia,Feng Guoshuang,Li Yunzhu,Ma Lin
Department of Dermatology,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China（Shen CP,Li YZ,Ma L）;Center for Clinical Epidemiology and Evidence⁃based Medicine,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China（Peng XX,Feng GS）;Department of Dermatology,Children′s Hospital of Fudan University,Shanghai 200032,China（Wang LH）;Department of Dermatology,Children′s Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400014,China（Wang H）;

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety ofChushizhiyangointment for the treatment of mild atopic dermatitis in infants.MethodsA multicenter,randomized,open,active⁃controlled clinical trial was conducted.A total of 204 infants with atopic dermatitis were enrolled and randomly divided into 2 groups to be topically treated withChushizhiyangointment（test group,n=103）and hydrocortisone butyrate cream（control group,n=101）,respectively,for 2 weeks.The improvement of eczema area and severity index（EASI）scores and quality of life was evaluated at 7 days and 14 days after the treatment,so was the incidence of adverse events and adverse reactions.ResultsNinety⁃eight infants in the test group and 101 in the control group were included in the full analysis set,which revealed that the disease severity significantly decreased after the treatment in both groups.The EASI scores at the baseline and on days 7 and 14 were 2.47±4.04,0.92±1.25 and 0.39±1.04 respectively in the test group,as well as 2.13±2.01,0.85±1.58 and 0.45±1.65 respectively in the control group.Furthermore,the test group and control group both showed that EASI scores on days 7 and 14 significantly decreased compared with those at the baseline（the test group:T=-1 666,-1 793,respectively,bothP＜0.001;the control group:T=-1 951,-1 941,respectively,bothP＜0.001）.No significant differences in EASI scores at the baseline or on days 7 and 14 were observed between the test group and control group（allP＞0.05）.The response rates in the test group and control group were 47.96%（47/98）and 55.44%（56/101）respectively on day 7, as well as 79.59%（78/98）and 84.16%（85/101）respectively on day 14,and there were also no significant differences between the two groups（bothP＞0.05）.The adverse reactions mainly manifested as erythema, itching and scaling in the test group,as well as hypopigmentation,telangiectasia,scaling and hyperpigmentation in the control group.No significant difference in the incidence of adverse events was found between the test group（2.9%,3/103） and control group（6.9%,7/101）.ConclusionChushizhiyangointment shows definite efficacy for mild atopic dermatitis in infants with good safety and tolerability,and can be a teatment option for mild atopic dermatitis in infants.

Dermatitis,atopic;Randomized controlled trial;Chushizhiyangointment;Infant

马琳，Email：bch_maleen@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.04.010

北京市医院管理局临床医学发展专项（ZYLX201601）Department of Dermatology,Hunan Children′s Hospital,Changsha 410007,China（Tang JP）Corresponding author:Ma Lin,Email:bch_maleen@aliyun.com

Fund program:Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical Medicine Development of Special Funding Support（ZYLX201601）

2016⁃12⁃22）

（本文编辑：颜艳）