胃肠道神经内分泌肿瘤肝转移的诊治体会

邬晓敏，章烨，李蔚

（江南大学附属医院中西医结合肿瘤科，江苏 无锡 214062）

--论著--

胃肠道神经内分泌肿瘤肝转移的诊治体会

邬晓敏，章烨，李蔚

（江南大学附属医院中西医结合肿瘤科，江苏 无锡 214062）

目的 探讨胃肠道神经内分泌肿瘤的临床诊断及治疗。方法 回顾4例胃肠道神经内分泌肿瘤肝转移的临床资料及诊疗过程，结合国内外相关文献总结诊治体会。结果 神经内分泌肿瘤是一类高度异质性肿瘤，应根据各自的不同生物行为选择合理有效的治疗方案，对改善患者的临床预后有重要价值。结论 对不同类型的胃肠道神经内分泌肿瘤患者应采取相应的个体化治疗。

神经内分泌肿瘤；胃肠肿瘤；肝转移

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是起源于神经内分泌细胞，能产生多肽激素的肿瘤，是实体肿瘤中异质性最大的肿瘤。2000年，世界卫生组织根据其各自不同的生物学行为，将该类肿瘤分为高分化的神经内分泌肿瘤、高分化的神经内分泌癌和低分化的神经内分泌癌/小细胞癌3种基本类型[1]。功能性的NETs常表现出因相关激素分泌引起的临床症状，而大部分NETS为非功能性，缺乏特异的临床表现，所以是一类颇具特点的肿瘤。本文以团队在2012年6月～2016年2月期间所收住的伴有肝转移的4例胃肠神经内分泌肿瘤病例作为研究对象，结合病例临床资料及文献，就胃肠道神经内分泌肿瘤的临床特点、诊疗方法及预后情况作一分析。

1 病例资料

病例1：患者女性，58岁，因“大便不成形一月”行肠镜检查提示直肠占位，病理：直肠神经内分泌肿瘤。于2014年6月7日行直肠肿瘤Dixon根治术，术后病理：直肠2 cm×1.5 cm×1 cm大小肿块，直肠神经内分泌肿瘤，G2，侵及浅肌层，肠管旁癌结节一枚，KI67 5%，G2，肠旁淋巴结0/8未见转移。术后于2014年7月、8月行羟基喜树碱+VP16软胶囊化疗2个疗程，2014年11月复查MRI发现肝多发病灶，考虑转移。进一步行奥曲肽显像检查提示肝多发转移，cgA正常，考虑直肠神经内分泌肿瘤术后肝转移。后予长效奥曲肽微球30 mg Q28天内分泌治疗，定期复查病情稳定。2015年4月复查MRI提示肝转移病灶较前增大，以右侧为主，胆囊张力较大考虑与长效生长抑素使用有关。遂于2015年5月6日、9月1日行肝动脉化疗栓塞（TACE）术两程，术中分别注入奥沙利铂100 mg+雷替曲塞2 mg+奥沙利铂200 mg化疗。2015年11月复查MRI提示部分肝脏转移灶较前缩小。后于2015年11月27日再次行TACE术1次，注入奥沙利铂200 mg化疗，同时继续长效奥曲肽内分泌治疗至今。

病例2：患者女性，74岁，因：“进食后上腹部不适一月”查胃镜提示胃高位癌累及贲门。于2015年4月7日行贲门癌根治术，术后病理：贲门胃体神经内分泌癌，G3，癌组织侵犯神经，癌组织侵犯胃壁全程达浆膜外脂肪组织，淋巴结1/6见癌转移，大网膜未见癌组织。术后于2015年5月行多西他赛+奈达铂+雷替曲塞化疗1个疗程。5月15日复查CT提示肝脏多发占位，考虑转移。后行生物治疗3个疗程。2015年10月我院复查CT提示贲门癌术后改变，肝转移，肝门区淋巴结转移。于2015年11月、12月，2016年1月、2月行奥沙利铂+依托泊苷化疗4个疗程。2016年1月复查CT提示肝转移及肝门部淋巴结病灶较前缩小。见图1a、1b。

病例3：患者男性，70岁，2015年6月“因体检发现肝多发占位”入院。进一步查CT提示直肠恶性肿瘤，肝多发转移，盆腔淋巴结转移。肠镜：直肠可见2～3 cm腔内肿块，中央凹陷明显，质地僵硬，易出血。病理：低分化癌。免疫组化：符合神经内分泌癌，KI67约30%。后于2015年7月起醋酸兰瑞肽40 mg Q15天内分泌治疗。2015年11月复查CT提示直肠中下段局部管壁稍增厚，较前明显变薄（见图2a、2b），肝脏转移灶及盆腔淋巴结较前相仿。继续兰瑞肽内分泌治疗。2016年3月复查CT提示肝脏转移灶及盆壁强化结节状较前增大，病情进展。

图1 a 治疗前CTFigure 1a CT before treatment

图1 b 治疗后CTFigure 1b CT after treatment

图2 a 治疗前CTFigure 2a CT before treatment

图2 b治疗后CTFigure 2b CT after treatment

病例4：患者女性，42岁，2012年1月行直肠癌根治术。术后病理：直肠神经内分泌癌，G3，侵犯全层，脉管内见癌栓，神经侵犯不明显，肠周淋巴结（6/11）见癌转移。术后于2012年1月、2月、3月行VP16+顺铂化疗3个疗程，12年4月行盆腔放疗1个疗程。2012年10月PET-CT发现肝脏多发转移。于2012年10月行TACE术治疗1个疗程，注入奥沙利铂+吉西他滨+吡喃阿霉素+碘化油。后复查CT提示病情稳定，2013年4月再次行TACE术1个疗程，注入奥沙利铂+替加氟+吡喃阿霉素+碘化油。2015年1月查骨扫描：第8胸椎骨转移。予唑来膦酸每月治疗1个疗程，2015年3月出现右眼视力下降，MRI右眼眶内1.2 cm×0.6 cm占位灶，邻近右侧视神经受压迂曲，考虑转移。病情进展。

2 讨论

神经内分泌肿瘤的发病率低，而且缺少其特异性表现，从而导致近几十年来，临床患者的生存时间无明显变化。因其发病率在近30年增加了约5倍，而受到越来越多的关注，目前发病率约为5.25/10万，是胃肠道第二位常见的肿瘤[2]。胃肠神经内分泌肿瘤占NETs的75%，而肺和支气管占25%。欧洲神经内分泌肿瘤协会在2006年根据肿瘤的组织学特点（Ki-67和细胞分裂指数）将胃肠神经内分泌肿瘤的恶性程度分级（见表1）[3]。世界卫生组织在2010年对其进行新的分类：神经内分泌瘤（NET）、神经内分泌癌（NEC）和混合性腺－神经内分泌癌（MANEC）三种[4]。

我国在2011年胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识中建议规范的病理报告应包含：肿瘤的大小和数目、标本的类型、肿瘤浸润的深度和范围、脉管及神经周围累及状况、肿瘤的部位、核分裂象数目（个/10 HPF）和（或）Ki-67的阳性指数、神经内分泌标志物（免疫组化）：CgA和Syn、淋巴结的转移、切缘的情况、其他有关改变、诊断（TNM分期和WHO分级）11项内容[5]。

表1 胃肠神经内分泌肿瘤分级标准Table 1 Classification standard of gastrointestinal neuroendocrine tumor

对于胃肠道局限期的肿瘤，根治性手术切除仍为首选手段，手术方式同胃肠癌。由于NETs的类型各异，症状和体征不典型，所以大多数NETs发现晚，多数患者由于在确诊时就发现局部扩散和（或）远处转移，所以失去根治性手术机会[6-7]。临床发现肝脏是最常见的转移部位，发生率高达44%～73%，是影响其预后最重要的因素。多数肝转移患者的原发灶没有表现特异的临床症状，多因为体检时无意发现肝占位、肝功能受损等症状就诊。所以，有效治疗肝转移灶对维持最佳的姑息治疗至关重要。

2.1 分化好的NETs（G1/G2）

2.1.1 手术切除 手术仍是目前唯一可能根治神经内分泌肿瘤的治疗手段，能有效的缓解临床症状，一些患者可以有效延长生存时间。手术包括对原发灶和肝转移灶的切除。对于分化好的局限于肝转移的患者主张一次或多次尽可能切净原发灶与转移灶，原则上能切除95%的病灶就可行减瘤手术。Kleine[8]进行的回顾性研究提示，成功切除肝转移灶的胰腺NET组与未切除组比较，死亡率降低（HR=9.24，P=0.049），而前者的疾病相关生存率与无肝转移的病例组相似。如今，普遍公认的手术选择方式是：尽可能同时切除原发灶和转移灶；若单次无法手术切除所有病灶，则考虑手术切除联合消融；若肿瘤体积巨大、患者一般情况较差，原发与转移灶则考虑分期切除；那些无法根治切除的患者，可考虑减瘤手术，若能切除大于90%的肿瘤负荷，可显著延长临床无功能NETs患者的生存时间[9]。另外，肝移植术[10]由于肝脏资源稀少，筛选适应症非常严格，复发率高，无法广泛开展。

2.1.2 局部介入治疗 包括经肝动脉栓塞（transarterial embolization，TAE）、肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、放射性栓塞（radioactive embolization，RE）和经皮消融术等。

肝脏的介入治疗是常用于局限在肝脏转移的NETs的治疗手段。NETs肝转移的介入治疗的理论基础是大的肝脏转移灶主要由肝动脉供血[11]。TAE主要通过阻断了肿瘤供血从而选择性的诱导肿瘤发生缺血和坏死，TACE则联合动脉化疗栓塞，既达到栓塞又同时有局部化疗效果。另外，由于栓塞后的流速降低，化疗药在肿瘤部位可滞留较长时间，局部缓慢释放，从而起到长时间化疗效果。RE是将放射治疗联合栓塞术，经靶血管选择性注入放射粒子到靶器官，发挥局部放疗同时栓塞效果[12]。禁忌证主要包含肝衰竭、肝脓肿、门静脉主干完全闭塞和胆肠吻合手术史等。而对出现广泛肝内转移的患者，为避免发生急性肝衰竭等并发症，应行分次栓塞。NETS肝转移的血供明显较其他类型的肝脏转移瘤丰富，故建议介入治疗尤其是栓塞治疗应在治疗早期就进行。而经TAE/TACE治疗NETS肝转移安全有效，可作为内分泌治疗后肝转移进展或以肝转移为主要表现的患者的必要的治疗方法[13]。如例1，经TACE术后肝转移灶病灶部分较前缩小，下一步可以继续考虑在全身治疗（SSAs）的基础上继续行TACE术。另外，经皮消融治疗目前常用的消融方法有射频、微波、冷冻等。那些无法完全手术切除的肝转移患者，局部消融可以作为单独以及手术辅助的治疗方式，亦可联合肝切除用于早期治疗以及控制局部复发的病灶[14]。

2.1.3 全身治疗 主要有生长抑素类似物（SSAs）、干扰素、化疗、靶向药物、肽受体放射性核素治疗（PRRT）等。SSAs除了具有控制激素分泌过多的症状之外，两项著名的临床研究PROMID和CLARINET还证实有抑制肿瘤生长的作用。如例3，行SSAS治疗后直肠局部肿瘤病灶较前缩小。因此SSAS可以提升分化良好的转移性NET的中位进展时间，可作为伴或不伴类癌综合征患者的选择[15]。单用α-干扰素或联用奥曲肽对进展期NETs存在一定疗效，多被用于二线治疗。另外，靶向药物贝伐单抗、舒尼替尼和索拉非尼已在分化良好的NETs中开展药物临床试验。其中舒尼替尼和靶向mTOR通路的依维莫司证实可以显著延长患者的无进展生存时间，均批准用于无法切除的局部晚期或转移性胰腺神经内分泌肿瘤，而对于胃肠道NETS未有确切的临床数据。对于肿瘤负荷较大、进展较快、有症状或同时有肝外转移的患者，化疗比SSAS和分子靶向药物能更大程度的使肿瘤退缩。常用的药物有链脲霉素、替莫唑胺、卡培他滨等。目前多项靶向药物联合化疗的临床实验正在进行中。目前，PRRT逐渐成为NETS治疗富有前景的治疗新方式。临床研究提示在表达生长抑素受体的转移性胃肠NETS中可获30%影像学评价的缓解率。所以，放射性标记的生长抑素类似物主要用于治疗能接受奥曲肽扫描的进展期转移性NETs。可惜如今只有欧洲几家医学中心具有PRRT的资质，仍有待于更多大型的临床试验去证实其临床疗效[16-19]。

2.2 分化差的的NETs（G3） 分化差的（G3）患者（NEC）由于较容易发生全身多处转移，预后极差，还是主要考虑化疗为主。目前首选的方案还是以基于铂类药物联合依托泊苷组成的EP方案为主。如例2，使用依托泊苷联合奥沙利铂化疗后取得较好的短期疗效。另外伊立替康联合顺铂也有很好的疗效。相关研究中显示KI67＜55%的患者铂类药物疗效较差，对于这部分患者可考虑替莫唑胺联合卡培他滨的化疗方案，如例3，下一步可以考虑行此方案化疗。其他治疗如SSAS、靶向药物和PRRT在G3类NETS中的作用仍缺乏证据支持。

3 结论

胃肠道神经内分泌肿瘤是一类具有高度异质性的肿瘤，我们发现多数随访患者都会出现不同程度的肝转移，而对不同类型的患者，其治疗方式和预后都存在差异。进一步如何选择最合适的手术时机、选择哪种术式、是否需要分期手术、是否需要联合非手术、是否选择药物治疗等，还都需要更多的循证医学研究去证实。总而言之，我们应根据各自的不同生物行为选择合理有效的治疗方案，对改善患者的预后、延长生存时间有重要的临床价值。

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The experience of diagnosis and treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumor of liver metastasis

Wu Xiao-min,Zhang Ye,Li Wei
（Department of Chinese and Western Medicine Oncology,Affiliated hospital of Jiangnan university,Wuxi,Jiangsu,214062,China）

Objective To study the clinical diagnosis and treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumor.Methods 4 cases of gastrointestinal neuroendocrine tumor with liver metastasis were reviewed,combining with the experience of diagnosis and treatment of related literature summary.Results The neuroendocrine tumor is a kind of highly heterogeneous tumor,which treatment should be choosed according to their different biological behavior,it has important value to improve the patient's clinical outcomes.Conclusion Individualized treatment should be taken for patients with different types of gastrointestinal neuroendocrine tumors.

Neuroendocrine tumor;Gastrointestinal tumor;Liver metastasis

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.30.001

无锡市医院管理中心面上项目（YGZXM1403）