维持性血液透析患者冠状动脉钙化及其进展的危险因素

徐丽霞 崔燕海 冯仲林 梁华般 刘双信 李锐钊 甘燕飞 李志莲 黎思嘉 黄仁伟 梁馨苓

维持性血液透析患者冠状动脉钙化及其进展的危险因素

徐丽霞1崔燕海2冯仲林1梁华般1刘双信1李锐钊1甘燕飞1李志莲1黎思嘉1黄仁伟1梁馨苓1

目的：探讨维持性血液透析患者冠状动脉钙化发生及进展的危险因素。 方法：选择在广东省人民医院血液净化中心维持性血液透析≥6月的患者62例，完善相关实验室检查，螺旋CT检测冠状动脉钙化评分，入组后每6个月检测血钙、磷、全段甲状旁腺激素(iPTH)，并在随访2年后再次复查冠状动脉钙化评分。 结果：本组患者冠状动脉钙化的总发生率为70.97%，其中冠状动脉钙化积分>100的患者占68.18%。有、无冠状动脉钙化两组患者在年龄、总胆固醇水平、合并腹主动脉钙化、左房直径、右房直径有显著差异。多因素分析发现，总胆固醇水平是发生冠状动脉钙化的独立危险因素。共有47例患者完成了2年后的冠状动脉CT复查，其中61.70%的患者钙化积分进展。平均血钙水平较高是钙化进展的独立危险因素。 结论：维持性血液透析患者冠状动脉钙化发生率高，血胆固醇升高是冠状动脉钙化发生的危险因素；血钙水平较高与冠状动脉钙化进展有关。

维持性血液透析 冠状动脉钙化 总胆固醇 血钙

2013年我国发布了慢性肾脏病矿物质与骨异常(CKD-MBD)指南，对透析患者心血管钙化的关注度日益增高。血管钙化是维持性血液透析患者的常见并发症，钙化程度与患者死亡率密切相关[1-2]。已证实冠状动脉钙化与患者的心血管事件发生、住院及死亡风险增加显著相关[3-4]。对慢性肾脏病患者血管钙化情况进行筛查并及时干预治疗可能有助于改善患者预后。

以螺旋CT为基础的诊断技术被认为是检测心血管钙化的金标准[5-6]。冠状动脉CT可定量评估患者钙化情况，重复性好且无创伤，可作为筛查和随访患者冠状动脉及心脏瓣膜钙化的一种比较准确的检查方法。本文为前瞻性队列研究，采用冠状动脉CT检查对患者进行初始钙化积分，同时评估血清学指标，了解冠状动脉钙化的危险因素，随访2年后再次复查冠状动脉CT，根据钙化积分的情况，了解血液透析患者冠状动脉钙化进展的危险因素。

对象和方法

研究对象及资料

一般资料 筛选2014年7月～10月间在广东省人民医院透析中心进行维持性血液透析超过6个月的终末期肾病患者，年龄18～70岁，有完全行为能力，同意参加本研究并签署知情同意书。既往有明确心血管疾病且行冠状动脉支架植入或手术者、存在快速型心律失常不能评价冠状动脉情况者、恶性肿瘤及预计生存期<6月者均不纳入研究。观察终点包括：患者在随访期间出现死亡，发生冠状动脉事件需要支架植入或手术治疗接受肾移植手术等。

收集患者入组时的一般资料(年龄、性别、透析龄、原发病等)。入组时及随访2年时透析前采集血液标本进行血红蛋白、血清总钙、血清磷、全段甲状旁腺素(iPTH)、碱性磷酸酶(ALP)、血糖、总胆固醇(TC)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、尿素氮、25羟维生素D等检测，行腹部侧位X线片检测患者腹主动脉钙化情况，透析后行心脏彩色多普勒超声检查评估患者心功能。收集患者入组时及随访期间钙剂、维生素D制剂、磷结合剂使用情况。

透析方案 所有患者均使用碳酸氢盐透析液，透析频率为3次/周(其中血液透析2次，血液透析滤过1次)，4h/次。患者均使用动静脉内瘘进行透析，血流量超过200 ml/min，透析液流量500 ml/min。透析液钾浓度为2.0 mmol/L，根据患者血钙情况，透析液钙离子浓度可选择使用1.25 mmol/L或1.5 mmol/L。

研究方法冠状动脉钙化积分评价：所有入组患者在签署知情同意书后2周内进行首次冠状动脉钙化积分评价，并在随访2年时重复评价一次。采用飞利浦螺旋CT进行冠状动脉扫描，由专职的放射科医师进行冠状动脉钙化的Agatston评分[7]。钙化斑块定义为病变的CT密度≥130 HU，且钙化面积≥1 mm3。钙化积分=钙化面积×钙化灶峰值计分。计分规定：130～199 HU计1分；200～299 HU计2分；300～399 HU计3分；≥400 HU计4分。

统计方法应用SPSS19.0软件进行统计。正态分布的计量资料用平均数±标准差表示。非正态分布计量资料用中位数(四分位间距)表示；计数资料采用卡方检验。应用Logistic回归方程观察冠状动脉钙化发生及其进展的相关因素。P<0.05为差异有统计学。

结 果

入组时冠状动脉钙化比例及危险因素分析共入组62例患者，其中男性38例、女性24例，平均年龄45.30±10.68岁，平均透析龄49.11(6，146)月。原发病为慢性肾炎46例、糖尿病8例、梗阻性肾病3例、多囊肾2例、高血压良性小动脉肾硬化症3例。首次筛查发现44例(70.97%)患者存在冠状动脉钙化。有、无冠状动脉钙化两组患者在年龄、总胆固醇水平、合并腹主动脉钙化、左房直径、右房直径上有显著差异，而性别、血红蛋白、Alb、透析前的SCr、尿素氮水平、血清半胱氨酸水平等在两组之间无显著差异(表1)。Logistic回归分析发现，总胆固醇的水平升高是冠状动脉钙化的独立危险因素(P=0.036,OR=2.172，95%CI 1.052～4.484)。

不同冠状动脉钙化积分患者进行分组比较结果根据患者冠状动脉CT评价的钙化积分，将患者分为无钙化组18例(29.03%)，轻度钙化组(钙化积分≤100)14例(22.58%),重度钙化组(钙化积分>100)30例(48.38%)。与无/轻度钙化组患者相比，重度钙化患者年龄大，透析时间长，血钙及总胆固醇水平更高，左室射血分数较低，合并腹主动脉钙化比例更高(表2)。Logistic回归分析发现年龄(P<0.05,OR=1.119，95%CI 1.017～1.232)和血钙水平升高是冠状动脉重度钙化独立的危险因素(P<0.05,OR=1 924.99，95%CI 2.631～1 408 558.75)。

表1 入组时患者基线情况

表2 基线时影响冠状动脉钙化程度的危险因素

随访后复查冠状动脉CT再次评价钙化积分2年随访过程中，5例患者转入肾移植治疗，2例患者死亡(其中1例在复查冠状动脉钙化积分后3天死亡)，3例患者行冠状动脉支架植入术，6例患者拒绝再次行冠状动脉CT检查，共47例患者完成冠状动脉钙化积分进展分析。结果显示，13例患者复查冠状动脉CT仍未发现冠状动脉钙化，5例原有钙化未进展，29例(61.70%)患者出现了钙化积分的进展。对患者随访过程中每6个月检测的钙，磷，iPTH进行平均，得到患者平均的血钙，磷，iPTH值，发现原有钙化的患者更容易发生钙化进展，钙化积分越高，越容易进展，且钙化进展组患者平均血钙更高(表3)。

表3 冠状动脉钙化积分进展相关因素分析

讨 论

终末期肾病患者在进入透析后，伴随着CKD-MBD同时出现心血管钙化，导致其成为心血管事件的高危人群[8]。研究发现，血管钙化是维持性血液透析患者全因死亡和心血管死亡的独立危险因素[9-11]。我国的研究发现维持性血液透析患者中，冠状动脉钙化发生率超过70%[12-13]。在本研究中，入组患者基础疾病以慢性肾小球肾炎为主，且平均入组年龄为45岁、平均透析龄49个月，冠状动脉钙化发生率仍高达70.97%。随着我国糖尿病患者的日益增多，人口老龄化日益严重，可以推测，冠状动脉钙化发生的比例会更高。随访发现，患者一旦存在冠状动脉钙化，更容易发生钙化进展，原有钙化情况越重，进展越迅速。因此，早期评价患者冠状动脉钙化情况，积极干预危险因素，延缓冠状动脉钙化进展，对降低患者心血管事件风险、提高患者生存率有重要意义。

众所周知，胆固醇尤其是LDL-C升高是冠状动脉粥样硬化的独立危险因素。而在透析患者中，LDL-C升高并不明显。尽管既往小样本研究发现，在维持性血液透析患者中，他汀类药物降低了31%的全因死亡率、23%的心血管相关死亡率和44%的非心脏死亡率，但在更大样本的人群中，除了发现LDL-C降低外，并未见到他汀类药物能改善对心血管预后[14-15]。因此，2013年KDIGO指南中对于已经使用他汀类药物和/或依折麦布的透析患者，建议继续维持，而尚未使用者，并不推荐使用[16]。除了传统的心血管危险因素外，维持性透析患者有许多独有的危险因素如慢性氧化应激、毒素蓄积等，均可使心血管事件发生率大大升高，仅仅对于血脂的干预，并不能改善患者预后。本研究入组人群以青壮年为主，营养良好，糖尿病患者仅占少数，结果发现，血中TC的升高是血液透析患者发生冠状动脉钙化的独立危险因素，而LDL-C在钙化与无钙化组并无差别，这是否提示透析患者LDL-C水平并不真正影响其血管钙化水平，而可能是其质的改变(如氧化LDL-C升高)导致心血管事件高发，需要进一步的研究证实。

随着2009年KDIGO指南中，CKD-MBD概念的提出，透析专科医师对患者的评估不仅仅集中在单纯的肾性骨病，而更加注重生化指标控制达标基础上减少异位钙化尤其是血管钙化的发生。在我国2013年发布的CKD-MBD指南中提出，对于CKD 5D期患者，建议血钙维持在正常范围(2.10～2.50 mmol/L)，血磷维持在1.13～1.78 mmol/L。而在最近更新的KDIGO指南中，严格限制了钙剂在透析患者降磷中的使用，应尽量避免透析患者的高钙血症，并提出若血钙>1.9 mmol/L，患者可耐受的低钙血症无需积极纠正。本研究发现，尽管血钙在正常范围，但长期较高的血钙水平仍然是冠状动脉钙化进展的独立危险因素。由于我国地区经济和医学发展不均衡，且钙剂降磷有效，价格便宜，来源广泛，部分医生和患者对钙剂导致血管钙化和低动力骨病发生率升高认识不足，含钙的磷结合剂通常是我国大部分患者的首选药物。研究表明伴有冠状动脉钙化的血液透析患者从含钙磷结合剂中摄入的钙是无冠状动脉钙化者的2倍[17]。在一项观察新入组透析患者血管钙化进展速度的研究发现当患者平均血钙浓度>9.5 mg/dl(2.38 mmol/L)时予以含钙的磷结合剂，其冠状动脉和主动脉钙化进展更快；而另一项评价血管钙化的研究，将200例透析患者随机给予含钙磷结合剂或盐酸司维拉姆治疗50周，结果显示，含钙磷结合剂治疗组冠状动脉与主动脉的钙化评分显著增高[18]。不断强化医护人员及患者高钙导致血管钙化的风险意识，减少含钙磷结合剂的使用，有可能降低患者血管钙化及心血管死亡的风险。

因入组及随访观察时间等条件限制，本研究存在以下缺陷。(1)样本量较小，入组人群青壮年为主，导致肾衰竭的原因以慢性肾小球肾炎占绝大多数，糖尿病肾病患者仅占12.9%，与目前临床实际工作中的疾病比例及年龄构成不符合，可能影响研究结论在广泛透析人群中的推广。既往研究表明，糖尿病患者是冠状动脉粥样硬化的极高危人群，也是透析死亡率最高的人群[19]，而在本研究入组的糖尿病患者中，1例死亡，2例出现冠状动脉事件而无法完成冠状动脉钙化进展评估。(2)由于观察期仅为2年，并未看到冠状动脉钙化对患者预后的影响。(3)目前熟知的能够降低钙化风险的药物如司维拉姆、碳酸镧、西那卡塞等，在本组人群中应用比例很低，不能判断药物对钙化进展的影响。

综上所述，本研究发现维持性血液透析患者冠状动脉钙化发生率高达70.97%，血胆固醇升高是冠状动脉钙化发生的危险因素；而随访2年后，61.70%的患者钙化发生进展，多见于已经存在冠状动脉钙化者，血钙水平升高与冠状动脉钙化进展有关。这一结果尚需在更大样本的人群中验证。

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Coronarycalcificationandprogressioninmaintenancehemodialysispatients

XULixia1,CUIYanhai2,FENGZhonglin1,LIANGHuaban1,LIUShuangxin1,LIRuizhao1,GANYanfei1,LIZhilian1,LISijia1,HUANGRenwei1,LIANGXinling1

1DepartmentofNephrology,GuangdongGeneralHospitalandGuangdongAcademyofMedicalSciences,Guangzhou510080,China2DepartmentofRadiology,GuangdongGeneralHospitalandGuangdongAcademyofMedicalSciences,Guangzhou510080,China

LIANGXinling(E-mail:xinlingliang_ggh@163.com)

Objective：To investigate the risk factors of coronary calcification and progression in maintenance hemodialysis (MHD) patients.MethodologySixty-two patients with MHD were enrolled into this prospective study. Coronary artery calcification score (CACS, Agatston score) was detected by spiral CT. At the same time, serum were collected to detect the biochemical parameters. Calcium, phosphate and intact parathyroid hormone (iPTH) were measured every six months. CACS were re-evaluated at follow up to 2 years.ResultsThe total coronary calcification occurrence was 70.9%, among them, the proportion of CACS beyond 100 was 68.2%. Compared the two groups of patients with or without coronary calcification, it was demonstrated that age, total cholesterol (TC), left ventricular ejection fraction, diameter of left and right atrial were significant different. TC was the independent risk factor for coronary calcification. After 2 years of follow-up, forty-seven patients were re-evaluated the CACS, increase of CACS was noted in 61.7% of them. The mean serum calcium concentration was independent risk factor for calcification progression.ConclusionThe total coronary calcification rate was 70.9% in this study. TC and mean serum calcium concentration during follow-up were independent risk factors for calcification occurrence and progression respectively.

maintenance hemodialysis coronary calcification total cholesterol serum calcium

2017-08-21

(本文编辑 律 舟 凡 心)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.05.003

广州市科技计划项目 (201605110852556)

1广东省医学科学院 广东省人民医院 肾内科暨血液净化中心(广州，510080)；2广东省人民医院放射科

梁馨苓(E-mail:xinlingliang_ggh@163.com)

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