耐药结核病还是有药可治

耐药结核病还是有药可治

指导专家：上海市肺科医院结核科主任医师 梁 莉

首都医科大学附属北京胸科医院结核科主任医师、教授 唐神结陕西省结核病防治院结核内科副主任医师 仵倩红

整 理：杨春霞

在抗结核药进入我国之前，民间有着“十痨九死”的说法，不少文学作品也传递着这样的信息。鲁迅笔下的华小栓，《红楼梦》里的林妹妹，不论贫富，最终都没能治好痨病（肺结核）。抗结核药到来后，“十痨九死”变成了“十痨九愈”；再加上卡介苗的普种，结核在我国一度成为快要被遗忘的疾病。然而，近几年来，结核病呈现死灰复燃的状态，究其原因，结核的耐药问题成为重要的推手。结核耐药意味着对结核杆菌有着超强杀伤力的药物也奈何不了，很多患者出现恐慌甚至绝望。现在真到恐慌甚至绝望的时候吗？非也！本期专家评药，为您说说结核耐药后的用药。

结核病不可怕，因为致病菌结核杆菌也有天敌—抗结核药，如异烟肼、链霉素、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。它们的出现，让原本“十痨九死”变成了“十痨九愈”。然而，结核病也有可怕的时候，那就是结核杆菌的天敌杀灭不了它们的时候，即出现了耐药的情况。

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结核病是一种细菌感染性疾病。结核杆菌是导致结核病的罪魁祸首，它可以感染很多部位导致结核病，如肺结核、骨结核、淋巴结核、支气管炎结核和结核性脑膜炎等，其中最常见的是肺结核。结核病患者一般会出现发烧、夜汗、消瘦、胸痛和咳嗽等症状。结核病具有传染性，主要通过空气传播，病人咳嗽、打喷嚏甚至呼气、唱歌都会产生传染性的飞沫，含有结核分枝杆菌的微小粒子可漂浮于空气中长达数小时。

耐药，让结核病更为棘手

结核病为什么会出现耐药呢？其原因便是抗结核治疗不规范。导致不规范治疗的因素有很多，主要有：

1.治疗方案不合理。很多患者在确诊为肺结核后不是到结核病专业机构，而是到未经过肺结核诊断、治疗标准化培训的医疗机构或小诊所就诊；或者就诊医疗机构的医生肺结核病治疗知识相对匮乏而采用了错误的治疗方针和治疗理念，治疗方案不合理，用药剂量不足，服药方法不当，导致肺结核的治疗失败。

比如，抗结核治疗要遵从联合用药的原则，一开始的治疗要至少4种药物联合应用，并且应该使用足够的治疗剂量。但部分医院的医生对这种情况不十分熟悉，往往用药时出现偏差，先是单一使用某一种药物进行抗结核治疗，结核菌很容易对这种药物产生耐药，使治疗效果明显下降；联合用药时，也可能发生单药的耐药，在更换药物时，却仅仅替换一种药物，结果造成新替换药物的耐药导致耐药的发生及逐步加剧。

2.患者自身原因。一部分患者对肺结核治疗过程中出现的药物不良反应或一些可以克服的困难不是积极采取相应措施解决，而是随意自行中断治疗，待病情恶化后再次就诊，如此循环往复造成间断治疗导致耐药。

3.医生的宣教工作不够。患者对肺结核病的有关知识、药物的服用方法、治疗的疗程，特别是对坚持规范治疗和完成全程治疗的重要意义认识不足，导致部分患者把暂时肺结核的症状缓解误认为肺结核病已治愈，便自行停药。

一旦出现耐药，结核治疗会相当棘手。这里的原因，我们看看它与非耐药结核的区别就知道了。

★治疗难度及时间不同：非耐药肺结核一般经6～8个月规律的抗结核治疗，80%以上的患者可以获得痊愈；而耐药结核则至少需要24个月的抗结核治疗，重者甚至要36个月的治疗，且治愈率仅仅有50%～60%。

★治疗药物不同：非耐药肺结核一般使用一线抗结核药物治疗，疗效好，副作用相对较少，患者容易耐受；而耐药肺结核则必须启用二线抗结核药物治疗，疗效相对一线药要差，副作用往往较多、较大，患者不容易耐受。

★治疗花费不同：非耐药肺结核患者整个疗程的治疗费用一般为500元，而耐药肺结核整个疗程的治疗费用一般是非耐药结核的100倍，至少5万元；如果出现其他的合并症，治疗费用将会更高。

★社会影响不同：非耐药肺结核患者一般在治疗1个月左右，其痰内不再排结核菌，传染性消失；耐药肺结核由于治疗比较困难，其传染期更长，容易传染更多的健康人。而且受到耐药肺结核患者传染的人，一旦发病就是耐药肺结核患者（原发性耐药结核病），其治疗较非耐药患者困难很多。

因此，在对待结核耐药问题上必须给予高度重视，这是一条艰辛的、漫长的路，患者必须要有克服困难的决心。

耐药情况分4种

从患者的痰等取出结核菌，通过试验发现这种结核菌在一种或多种抗结核药物存在时仍能生长，则患者将被确诊为耐药结核。也就是说，该患者在治疗结核时，有一种或多种的抗结核药物已经不能起到杀灭结核菌的作用。耐药结核包括以下4种情形——

1.单耐药：仅对一种抗结核药物耐药。

2.多耐药：对一种以上的抗结核药物耐药，不包括异烟肼和利福平同时耐药。

3.耐多药：至少对异烟肼和利福平同时耐药。

4.广泛耐药：除对异烟肼和利福平耐药，同时对任意1种氟喹诺酮类药物及对3种二线抗结核药物注射剂（卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素）中的至少1种耐药。

耐药后量身定做用药方案

对于单耐药和多耐药的患者，还可以换一线药或辅助药进行，而耐多药和广泛耐药则比较棘手。广泛耐药的人群较少，用药更复杂，本文只重点说前三种耐药肺结核的治疗。

1.单耐药

如果耐异烟肼，常见方案为：前3个月用利福平、链霉素、乙胺丁醇±氧氟沙星（左氧氟沙星）；后6个月用利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇±氧氟沙星（左氧氟沙星）。若病变广泛或复治者，加用氟喹诺酮。

如果是耐利福平，常见方案为：前3个月用异烟肼、链霉素、乙胺丁醇±氧氟沙星（左氧氟沙星）；后9个月用乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺±氧氟沙星（左氧氟沙星）。若病变广泛或复治者，加用氟喹诺酮。

2.多耐药

◆含异烟肼耐药

前3个月，利福平、氧氟沙星（左氧氟沙星）、阿米卡星（卡那霉素）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺；后9个月，利福平、氧氟沙星（左氧氟沙星）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺。病变广泛者，延长治疗时间。

◆含利福平耐药

前3个月，异烟肼、氧氟沙星（左氧氟沙星）、阿米卡星（卡那霉素）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺；后9个月，异烟肼、氧氟沙星（左氧氟沙星）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺。病变广泛者，延长治疗时间。

◆耐3、4种药

前6个月，利福平（异烟肼）、氧氟沙星（左氧氟沙星）、阿米卡星（卡那霉素）、吡嗪酰胺±对氨基水杨酸；后12个月，利福平（异烟肼）、氧氟沙星（左氧氟沙星）、吡嗪酰胺±对氨基水杨酸。病变广泛者，延长注射剂治疗时间。

3.耐多药

耐多药结核需行药物敏感试验指导用药，即通过实验将患者体内的结核菌进行培养，然后用各种药进行杀灭，看结核菌对哪种药敏感，在给患者用药时提供可靠有力的依据。

耐多药可选4组药物

A组：氟喹诺酮类，包括高剂量左氧氟沙星(≥750毫克/天)、莫西沙星及加替沙星

世界卫生组织（WHO）指出，这组药物为耐多药结核病结核病核心方案的最重要组成部分，能显著改善耐多药结核病患者的疗效，因此，若非存在绝对禁忌证，必须纳入治疗方案。纳入顺序依次为：高剂量左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。

B组：二线注射类药物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、链霉素

现有的证据表明，二线注射类药物可增加耐多药_结核病患者的治疗成功率，因此，若非存在严重禁忌证，建议纳入治疗方案。

此类药物需要严格监测不良反应，最严重的为听力减退和肾毒性，风险发生率与药物总累积量相关，因此有既往用药史的患者尤应注意。

C组：其他二线核心药物，包括乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）、环丝氨酸（或特立齐酮），利奈唑胺和氯法齐明

不少研究证实，利奈唑胺和氯法齐明对耐多药_结核病甚至是广泛耐药结核病具有良好的治疗效果。但在使用这些药物中，应注意其不良反应。乙硫异烟胺和丙硫异烟胺的主要不良反应为胃肠紊乱，在与对氨基水杨酸联合应用时可能出现甲状腺功能减退（停药后可缓解）；环丝氨酸可引起神经精神不良反应；利奈唑胺可以引起血小板减少症和贫血，严重者危及生命，还可能引起周围神经病和视神经病变；氯法齐明的主要不良反应为皮肤变色、变暗，并可能延长心电图QT间期。

D组：可以添加的药物，但不能作为耐多药_结核病治疗的核心药物

这一组药物又分为3个亚类。

D1组：包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟肼。

在无耐药依据，药物耐受性可以的情况下，通常在核心药物的基础上可以添加D1组药物，以提高患者的治疗成功率。

D2组：包括贝达喹啉和德拉马尼。

这两种药物是近年研发的新药，具体应用参见WHO相关指南。

D3组：包括对氨基水杨酸、亚胺培南西司他丁、美罗培南、阿莫西林克拉维酸、氨硫脲。

本组药物仅在耐利福平结核病或耐多药_结核病治疗时不能组成5种核心药物时才考虑使用。

用药方案

耐多药治疗方案相对复杂，一般需要经过多个医生共同商讨所定，常见的有以下几个方案：

（1）如致病菌至少耐异烟肼、利福平或以上的结核分枝杆菌，首选：3～6月强化期，链霉素（或阿米卡星、环丙沙星）、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星（或莫西沙星）、丙硫异烟胺（或对氨基水杨酸钠）；18月继续期，吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星、丙硫异烟胺（或对氨基水杨酸钠）。次选：根据药敏结果、既往用药史、患者肝肾功能等进行调整。

（2）如致病菌耐异烟肼和利福平，采用24个月疗程，前6个月强化期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、左氧氟沙星和丙硫异烟胺（或对氨基水杨酸钠）；后18个月继续期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素和丙硫异烟胺（或对氨基水杨酸钠）。

（3）致病菌耐异烟肼、利福平和链霉素时，采用24个月疗程，前6个月强化期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、阿米卡星（或环丙沙星）、左氧氟沙星和丙硫异烟胺（或对氨基水杨酸钠），后18个月继续期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星和丙硫异烟胺（或对氨基水杨酸钠）。

（4）致病菌耐异烟肼、利福平和乙胺丁醇时，采用24个月疗程，前6个月强化期采用吡嗪酰胺、环丝氨酸、链霉素、左氧氟沙星和丙硫异烟胺（或对氨基水杨酸钠）；后18个月继续期采用环丝氨酸、丙硫异烟胺（或对氨基水杨酸钠）。

（5）致病菌耐异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素时，采用24个月疗程，前6个月强化期采用吡嗪酰胺、环丝氨酸（或对氨基水杨酸钠）、阿米卡星（或环丙沙星）、左氧氟沙星和丙硫异烟胺；后18个月继续期采用吡嗪酰胺、环丝氨酸、左氧氟沙星、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠。

由于个体差异，在药物种类和方案的选择上，医生会为患者量身定做，具体还需要遵医嘱。

很多人不理解为什么医生用的二线药都是抗菌素，担心有滥用之嫌，但新药开发滞后，结核病又必须尽快治疗，所以医生选择这些抗菌素也是无奈之举，但绝不是乱用，这是在特定条件下针对特定疾病的特殊治疗，其目的是更好地控制、争取更好的疗效。在此也呼吁患者在对待此问题时多一分理解与支持。

“10字方针”需坚持

总的来说，结核病必须规范治疗，合理用药。用药必须遵循早期、联合、适量、规律、全程的“10字方针”。

早期是指患了结核病要及时就医，早期治疗。因为肺结核的早期渗出性病变经过治疗可以吸收，而晚期病灶则很难彻底治愈。

联合是指在治疗中要联合应用两种以上的抗结核药治疗以减少细菌耐药性产生。我们知道，当结核菌产生耐药性后，原有的治疗就会失败，而单用一种药物极易产生耐药性。我国规定在治疗开始阶段要就联合应用利福平、异烟肼等4种抗结核药，2个月后改为利福平、异烟肼等2种药治疗。总共6～9个月。

适量是指用药剂量要适当。用量不足使疗效不佳，还容易产生细菌耐药性。而药量过大则容易产生毒副作用。

规律指严格遵守治疗方案确定的服药次数和间隔用药，避免遗漏和中断。

全程指疗程要足够，目前采用6～9个月的短程疗法，不可过早停药，以免治疗不彻底或复发。

为什么抗结核用药时间这么长？结核菌按代谢状态分为ABCD四群。A群是主要的致病菌，BC群往往是复发的根源。D群对人体无害。所以，治疗的目的就是杀死ABC群。如果药物敏感，一般2～3周，大部分的A群菌就会被消灭，再经过2～3月的强化期治疗，基本就被消灭怠尽。而BC群就不那么容易被杀死，一般还需要4～6个月的巩固期，来消灭BC群。所以，那么长的疗程不是哪个医生定的，而是医学界的前辈经过多年的经验教训才制定下来的。因此，一定不要轻易缩短疗程。