哈萨克族和汉族孕妇晚期妊娠可溶性血管内皮生长因子受体l与子痫前期的关系研究

张丽宏，王志梅，谢文娟，朱启英

830054 新疆乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院产科

·论著·

哈萨克族和汉族孕妇晚期妊娠可溶性血管内皮生长因子受体l与子痫前期的关系研究

张丽宏，王志梅，谢文娟，朱启英*

830054 新疆乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院产科

目的探讨哈萨克族和汉族孕妇晚期妊娠可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)与子痫前期(PE)的关系。方法选取2015年12月—2016年4月在新疆医科大学第一附属医院产科住院并分娩的孕妇110例，其中哈萨克族PE孕妇25例(哈萨克族PE组)、汉族PE孕妇25例(汉族PE组)、哈萨克族正常妊娠孕妇30例(哈萨克族正常妊娠组)、汉族正常妊娠孕妇30例(汉族正常妊娠组)。收集4组孕妇的临床资料，采用定量反转录聚合酶联反应(qRT-PCR)测定胎盘组织中的sFlt-1表达水平。结果哈萨克族PE组孕妇体质量高于汉族正常妊娠组，差异有统计学意义(P<0.05)；哈萨克族PE组、汉族PE组孕妇收缩压、舒张压高于哈萨克族正常妊娠组、汉族正常妊娠组，孕周短于哈萨克族正常妊娠期、汉族正常妊娠期，新生儿体质量低于哈萨克族正常妊娠组、汉族正常妊娠组，差异有统计学意义(P<0.05)。汉族PE组、汉族正常妊娠组孕妇血红蛋白高于哈萨克族PE组、哈萨克族正常妊娠组，哈萨克族PE组、汉族PE组孕妇肌酐高于哈萨克族正常妊娠组、汉族正常妊娠组，差异有统计学意义(P<0.05)。汉族PE组孕妇sFlt-1表达水平高于哈萨克族PE组、哈萨克族正常妊娠组、汉族正常妊娠组，哈萨克族PE组孕妇sFlt-1表达水平高于哈萨克族正常妊娠组、汉族正常妊娠组，差异有统计学意义(P<0.05)；而哈萨克族正常妊娠组、汉族正常妊娠组孕妇sFlt-1表达水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。哈萨克族重度PE、汉族重度PE、哈萨克族轻度PE、汉族轻度PE孕妇sFlt-1表达水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论晚期妊娠sFlt-1可能参与了PE的发生、发展，可作为预测 PE发生、发展的血液学指标，但不能作为预测PE患者病情严重程度的指标。

子痫；血管内皮生长因子受体1；妊娠末期；哈萨克族；汉族

张丽宏，王志梅，谢文娟，等.哈萨克族和汉族孕妇晚期妊娠可溶性血管内皮生长因子受体l与子痫前期的关系研究[J].中国全科医学，2017，20(28)：3527-3531.[www.chinagp.net]

ZHANG L H,WANG Z M,XIE W J,et al.sFlt-1 and preeclampsia in Chinese Kazak and Han pregnant women during the third trimester of pregnancy[J].Chinese General Practice，2017，20(28)：3527-3531.

子痫前期(pre-eclampsia，PE)是一种严重影响孕产妇及围生儿结局的产科重症[1]，主要以高血压、多器官功能障碍为特征，全球发病率为3%～5%[2]，我国的发病率为9%～10%[3]。PE严重时可出现昏迷、抽搐 (子痫)、心脑血管事件、胎盘早剥等，是产科重症之一，也是孕产妇和新生儿死亡的重要原因。对于重度PE患者，无论孕周大小，如积极治疗后病情仍无明显好转且恶化者，以终止妊娠为主要治疗方案。因此，探讨PE的发病原因、预防PE的发生成为近年来的研究重点。但目前PE的发病机制和病因尚未被阐明，近期研究发现血管内皮生长因子(VEGF)及其受体可能参与了PE的发生发展[4]。其中，可溶性血管内皮生长因子受体l(solublefms-like yrosinekinase receptor 1，sFlt-1)是血管内皮生长因子的强有力拮抗受体，具有强烈的抗血管生成作用，与血管内皮生长因子结合后可抑制血管内皮生长因子的表达，使血管生成障碍，导致抗血管生成与血管生成失去平衡，进而导致PE发生。新疆是一个多民族聚居的地方，其高血压发病率高于我国的平均水平[5]，以哈萨克族发病居多。本研究分别检测了本院哈萨克族和汉族PE、正常孕妇孕晚期分娩后胎盘组织中的sFlt-1表达水平，旨在探讨两民族孕妇晚期妊娠sFlt-1水平与PE的关系，从而为两民族PE的诊断及预测提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年12月—2016年4月在新疆医科大学第一附属医院产科住院并分娩的孕妇110例，其中哈萨克族PE孕妇25例(哈萨克族PE组)、汉族PE孕妇25例(汉族PE组)、哈萨克族正常妊娠孕妇30例(哈萨克族正常妊娠组)、汉族正常妊娠孕妇30例(汉族正常妊娠组)。纳入标准：(1)孕周≥28周；(2)单胎自然受孕；(3)PE孕妇血小板计数<100×109/L，存在持续头痛、视觉障碍、上腹部不适症状之一。排除标准：(1)既往有高血压、糖尿病、心血管疾病、肝肾功能不全、甲状腺功能亢进症及其他内分泌和自身免疫性疾病者；(2)有胎膜早破、先兆早产、生殖道感染迹象者；(3)妊娠期间服用药物治疗者；(4)伴妊娠期糖尿病。本研究经新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准，纳入者均知情同意。

1.2 诊断标准 PE的诊断标准为：妊娠满20周后首次出现收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒张压≥90 mm Hg，尿蛋白≥0.3 g/24 h或尿蛋白定性(+)以上。以上述症状伴或不伴上腹部不适、头痛等为轻度PE；以血压和尿蛋白持续升高，收缩压≥160 mm Hg和/或舒张压≥110 mm Hg，或尿蛋白≥5 g/24 h，发生母体脏器功能不全或胎儿并发症为重度PE。正常妊娠孕妇的血压<140/90 mm Hg[6]。

1.3 研究方法

1.3.1 一般资料收集 通过查阅病例的方法，收集4组孕妇一般资料，包括年龄、体质量、血压、孕周、既往史、临床症状及新生儿体质量等。

1.3.2 实验室指标检测 根据研究需要，抽取孕妇晨起空腹肘静脉血4 ml，放置自凝。在4 ℃下，以2 000 r/min离心10 min，取上层血清，-80 ℃冻存待检。采用双抗体酶联免疫吸附试验法检测血红蛋白、血小板计数、肌酐、尿素氮，试剂盒购自美国K&D System 公司，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.3 sFlt-1测定 (1)标本采集：于胎盘娩出后10 min内收集胎盘标本，取脐带附着处胎儿母体面的胎盘组织2.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，置于-70 ℃液氮中保存。选取胎盘组织时，应避开血管区、钙化灶及坏死区。(2)sFlt-1检测：用研钵研磨组织样本，采用Trizol提取组织样本中总RNA并进行反转录；采用定量反转录聚合酶联反应(qRT-PCR)测定组织样本中的sFlt-1表达水平。反应体系(20 μl)包含2×SuperReal PreMix Plus(10 μl)、上游引物(10 uM)(0.6 μl)、下游引物(10 uM)(0.6 μl)、互补脱氧核糖核酸(cDNA)(100 mg)、50×ROX Reference Dye(0.4 μl)、Rnase-Free ddh20(至20 μl)；反应程序为95 ℃ 15 min，95 ℃ 10 s、58 ℃ 30 s、72 ℃ 30 s循环40次。分别用目的基因引物和内参基因引物进行扩增，同时在60～95 ℃进行溶解曲线分析，以2-ΔΔCt计算目的基因相对定量。(3)RNA完整性检测：将分别提取的总RNA行1.5%琼脂糖凝胶电泳，紫外透射光下观察并拍照。可见两条清晰的RNA条带(18S和28S)，表明RNA提取成功，RNA完整性好，无降解。下方可能会观察到1个更小稍微扩散带，由低分子量RNA〔转运RNA(tRNA)和5S核糖体RNA等〕组成。采用核酸分析仪，检测在波长260 nm和280 nm处的吸光度比值(A260/A280)均为1.9～2.1，表明RNA纯度较高；提取的RNA浓度为200～600 ng/ml，满足后续试验要求(见图1)。

注：A为哈族克族PE组，B为汉族PE组，C为哈萨克族正常妊娠组；D为汉族正常妊娠组；PE=子痫前期

图1 4组孕妇胎盘组织中RNA 的完整性检测

Figure1 Integrity detection of RNA in the placental tissues from the 4 groups of pregnant women

2 结果

2.1 4组孕妇一般情况比较 4组孕妇年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)；4组孕妇体质量、收缩压、舒张压、孕周及新生儿体质量比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，汉族正常妊娠组孕妇体质量与哈萨克族PE组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；哈萨克族正常妊娠组、汉族正常妊娠组孕妇收缩压、舒张压、孕周及新生儿体质量与哈萨克族PE组、汉族PE组比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 4组孕妇实验室检测指标比较 4组孕妇血红蛋白、肌酐比较，差异有统计学意义(P<0.05)；4组孕妇血小板计数、尿素氮比较，差异无统计学意义(P>0.05)。其中，汉族PE组、汉族正常妊娠组孕妇血红蛋白与哈萨克族PE组、哈萨克族正常妊娠组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；哈萨克族正常妊娠组、汉族正常妊娠组孕妇肌酐与哈萨克族PE组、汉族PE组比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 4组孕妇sFlt-1表达水平比较 4组孕妇sFlt-1表达水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，汉族PE组孕妇sFlt-1表达水平与哈萨克族PE组、哈萨克族正常妊娠组、汉族正常妊娠组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；哈萨克族PE组孕妇sFlt-1表达水平与哈萨克族正常妊娠组、汉族正常妊娠组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而哈萨克族正常妊娠组、汉族正常妊娠组孕妇sFlt-1表达水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

Table2 Levels of serum hemoglobin,platelet count,creatinine and urea nitrogen in 4 groups of pregnant women

组别例数血红蛋白(g/L)血小板计数(×109/L)肌酐(μmol/L)尿素氮(mmol/L)哈萨克族PE组25 102±18 248±8360±18 5.2±2.2汉族PE组25116±16a216±7758±16 6.5±9.9哈萨克族正常妊娠组30102±12b267±8347±9ab3.2±1.0汉族正常妊娠组30116±13ac235±4748±8ab3.8±1.1F值8.3982.4977.1672.472P值<0.0010.063<0.0010.065

注：与哈萨克族PE组比较，aP<0.05；与汉族PE组比较，bP<0.05；与哈萨克族正常妊娠组比较，cP<0.05

表1 4组孕妇一般情况比较

注：PE=子痫前期；与哈萨克族PE组比较，aP<0.05；与汉族PE组比较，bP<0.05;1 mm Hg=0.133 kPa

2.4 哈萨克族和汉族不同严重程度PE孕妇sFlt-1表达水平比较 根据PE严重程度，将PE孕妇分为哈萨克族重度PE组、汉族重度PE组、哈萨克族轻度PE组、汉族轻度PE组4组。4组孕妇sFlt-1表达水平比较，差异无统计学意义(χ2=1.555，P=0.248，见表4)。

表3 4组孕妇sFlt-1表达水平比较

注：与哈萨克族PE组比较，aP<0.05；与汉族PE组比较，bP<0.05；sFlt-1=可溶性血管内皮生长因子受体1

Table4 Expression levels of sflt-1 in Kazak severe and mild PE subgroups,Han severe and mild PE subgroups

组别例数sFlt-1哈萨克族重度PE组102.27±1.92汉族重度PE组112.89±0.84哈萨克族轻度PE组151.46±0.65汉族轻度PE组143.06±0.34

3 讨论

PE是妊娠期妇女特有的疾病，其发病机制目前尚不明确，可能与内皮损伤、炎性反应、氧化应激及肾素-血管紧张素失调有关[7]。目前比较公认的理论是胎盘浅着床和血管内皮的损伤学说，滋养细胞对子宫内膜的侵入过浅和子宫螺旋动脉重铸障碍是PE发病的中心环节[1]。

VEGF是一种分泌糖基化多肽因子，在促进血管生成和维持血管内皮细胞的正常生理功能方面发挥着重要作用，在妊娠晚期主要参与调节血管内皮细胞的通透性。VEGF有两个受体，分别为血管内皮生长因子受体1(VEGFR-1)和血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)，其中VEGFR-1根据分子结构的差异又可分为膜性VEGFR-1(mVEGFR-1)和sFlt-1。sFlt-1是强大的抗血管生成因子，其与VEGF结合后，可抑制VEGF的活性，引起血管生成障碍并影响血管壁的完整性和通透性，从而导致 PE发生[8]。

既往研究结果表明，PE孕妇在其临床症状出现前6～11周，血清中即有明显的sFlt-1升高，而在产后48 h，sFlt-1水平恢复至基础水平，提示sFlt-1与PE发病密切相关[9]。还有研究结果显示，sFlt-1表达水平上升程度与病情的严重程度呈正相关[10-11]，同时体内和体外试验均证实，胎盘组织缺氧后sFlt-1表达水平上升[12]。本研究利用qRT-PCR技术检测了正常妊娠和PE孕妇胎盘组织中的sFlt-1表达水平，发现各组孕妇胎盘组织中均存在sFlt-1表达，且PE孕妇较正常妊娠孕妇明显升高，这与MAYNARD等[5]的研究结果一致。原因可能为哈萨克族和汉族孕妇胎盘组织中的sFlt-1参与了PE的发生，可作为预测PE发生、发展的血液学指标。

PE可严重影响孕妇及围生儿的预后，10%～15%的孕妇死亡与PE直接相关[13]。在 PE中随着病情的进展往往需提早终止妊娠来改善孕妇预后及围生儿结局。本研究发现，PE孕妇的血压升高、肾功能不同程度损害，致使胎儿早产、新生儿体质量明显低下。而哈萨克族PE孕妇较汉族PE孕妇的血红蛋白明显低下，推测哈萨克族PE孕妇的病情较汉族更为严重。本研究结果还显示，哈萨克族PE组孕妇胎盘组织中的sFlt-1表达水平较汉族明显低下，而哈萨克族正常妊娠组孕妇sFlt-1表达水平与汉族正常妊娠组间无差异。推测两民族孕妇胎盘组织中的sFlt-1基础水平无差异，但哈萨克族孕妇的PE病情发展较汉族快，故而胎盘组织中sFlt-1来不及表达，导致其水平低于汉族PE孕妇。另外，本研究还根据病情严重程度对两民族PE孕妇进行了分组分析。发现哈萨克族重度PE、汉族重度PE、哈萨克族轻度PE、汉族轻度PE孕妇胎盘组织中的sFlt-1表达水平无差异，提示sFlt-1表达水平不能用来评估PE的病情严重程度，与VERLOHREN等[4]和KIM等[10]的研究结果不一致。

这可能与哈萨克族自身生活习惯及发病特点有关，新疆哈萨克族主要以游牧业为生，常年居住在海拔较高的地区，以肉类为主食，鲜少有蔬菜及瓜果，距离市区较远，医疗条件差、文化水平低、孕妇孕期产检知识缺乏等，导致孕妇易出现高脂代谢障碍性疾病、贫血等症状。哈萨克族为高血压高发人群，如发生PE其病情进展迅速、病情重，需提前结束妊娠来缓解病情，因其发病时间短，故而sFlt-1来不及在胎盘组织中表达，有病情重而sFlt-1的表达水平低下的可能性。

PE的发生与诱血管生成因子和抗血管生成因子之间的失衡有关[14-15]，sFlt-1是强大的抗血管生成因子。在本研究中，哈萨克族和汉族PE孕妇胎盘组织中sFlt-1表达水平均明显升高，但不同病情严重程度两民族PE孕妇的表达水平无差异，提示sFlt-1参与了PE的发生、发展，可作为哈萨克族和汉族预测、诊断PE的生化指标，但不能作为评估PE患者病情严重程度的指标。本研究的样本量较小、研究对象选取的区域范围较小、研究时限较短，因此所得结果尚有待大样本进一步研究的证实。另外，本课题组开展的有关脐带血中sFlt-1表达水平的后续研究正在进行，希望可以更好地预测和预防PE的发生，进而改善母婴结局。

作者贡献：张丽宏进行文章的构思与设计、结果的分析与解释，参与数据收集与整理，负责撰写论文；王志梅进行研究的实施与可行性分析、英文的修订，负责文章的质量控制及审校；谢文娟参与数据收集与整理；朱启英进行论文的修订，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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sFlt-1andPreeclampsiainChineseKazakandHanPregnantWomenDuringtheThirdTrimesterofPregnancy

ZHANGLi-hong,WANGZhi-mei,XIEWen-juan,ZHUQi-ying*

ObstetricsDepartment,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

ObjectiveTo explore the relationship between the soluble vascular endothelial growth factor receptor 1(sFlt-1) and preeclampsia(PE) in Chinese Kazakh and Han pregnant women in the third trimester of pregnancy.MethodsWe enrolled 110 pregnant women who delivered in Obstetrics Department,The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University between December 2015 and April 2016 and divided them into Chinese Kazakh pregnant women with PE(Kazakh PE group,n=25),Chinese Han pregnant women with PE(Han PE group,n=25),normal Chinese Kazakh pregnant women(normal Kazakh group,n=30) and normal Chinese Han pregnant women(normal Han group,n=30).We obtained the clinical data of all the participants.The level of sFlt-1 in the placental tissues was measured by qRT-PCR.ResultsThe average weight of the Kazakh PE group was higher than that of normal Han group(P<0.05).The average levels of systolic and diastolic blood pressure were higher in the PE groups than in the normal groups(P<0.05).Both PE groups had shorter gestational weeks than the normal groups(P<0.05).The average neonates delivered by PE groups demonstrated lower birth weight compared with those delivered by the normal groups(P<0.05).The average hemoglobin levels were found to be higher in Han groups than in the Kazakh groups(P<0.05).PE groups presented higher average creatinine levels than the normal groups(P<0.05).The expression level of sFlt-1 in the Han PE group was identified to be the highest(P<0.05).Kazak PE group showed higher expression level of sFlt-1than the normal groups(P<0.05).The expression level of sFlt-1 did not differ significantly between normal Kazak group and normal Han group(P>0.05).The Kazak severe PE subgroup,Kazak mild PE subgroup,Han severe PE subgroup,and Han mild PE subgroup showed similar expressional levels of sFlt-1(P>0.05).ConclusionsFlt-1,a haematological marker,may be involved in the development of preeclampsia during the third trimester of pregnancy.PE can be identified by the expression level of sFlt-1,while the severity of PE can not.

Eclampsia;Vascular endothelial growth factor receptor-1;Pregnancy trimester,third;Kazak nationality;Han nationality

新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目(2014211C041)

*通信作者：朱启英，主任医师，博士生导师；E-mail：zhuqiyingxq@sina.com

R 714.245

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.28.015

*Correspondingauthor:ZHUQi-ying,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail:zhuqiyingxq@sina.com

2017-04-18；

2017-09-06)

(本文编辑：王凤微)