中国内分泌代谢学科的重要发源地

朱凡+++徐焰

瑞金内分泌由医院内分泌代谢科和上海市内分泌代谢病研究所组成。它有数不清的光环：它是国家临床医学研究中心、国家卫生计生委重点实验室和临床质控中心、国家基金委创新群体、国家重点学科、国家临床重点专科、国家重大科学基础设施重点建设学科，又是上海市临床医学中心、临床质控中心和重点实验室，是《中华内分泌代谢杂志》和影响因子3分的“ Journal of Diabetes”两本杂志的编辑部所在地，连续7年获评内分泌代谢专业全国第一名。

用益生菌减肥？这个美好愿望或许离我们不遥远了。2017年6月19日，《自然医学》发表了王卫庆和洪洁教授带领的瑞金内分泌肥胖团队最新研究发现：肠道益生菌竟能调控体重。

王卫庆和洪洁教授带领刘瑞欣和王计秋博士等团队成员首先建立BMI大于30、年龄小于30青少年肥胖和相应年龄性别正常体重人群队列即“双30队列”，他们也将这个队列研究称为“GOCY”研究，开展肠道菌群宏基因组学及代谢组学研究：首次揭示中国青少年肥胖的肠道菌群特征，发现一系列显著异于正常人群的肠道共生菌。

重要的是他们发现多形拟杆菌（简称“BT菌”）能够降低脂肪含量，延缓体重增长速率。有趣的是他们发现BT菌具有代谢谷氨酸盐的能力，而味精是谷氨酸盐的主要成分！ 也就是说，BT菌通过将体内以味精为主要成分的谷氨酸盐代谢掉，增加脂肪细胞的脂肪分解和脂肪酸氧化过程，从而降低脂肪堆积，达到减重效果。

这只是瑞金内分泌临床和研究进展的一个缩影，彰显瑞金医院内分泌代谢病学科的雄厚实力。至今，他们在JAMA、Science、Nature Medcine等著名杂志上发表SCI论文400余篇，4次获得国家科技进步二等奖，5次获得上海市科技进步一等奖。

陋室中初创学科高地

内分泌代谢病，既有高发病率的常见病如糖尿病、甲亢、肥胖症、痛风、骨质疏松症，也有罕见的内分泌肿瘤等。瑞金内分泌不仅致力于常见疾病的防治和规范化，而且在疑难危重罕见内分泌代谢疾病诊治上积累丰富经验，成为国内诊治中心，处于国际先进水平，为患者提供优质的医疗保障。

邝安堃，中国著名的医学家和医学教育家，是瑞金医院内科的奠基人。1933年毕业于法国巴黎大学医学院，获得医学博士学位后回国从业，旋即受聘到震旦大学医学院任教，并在广慈担任内科、皮肤科和小儿科的科主任。

上世纪40年代末50年代初，邝安堃带领他的学生陈家伦、许曼音利用一台简单的直视显微镜直接计数嗜酸细胞以评估糖皮质激素分泌，开始了肾上腺皮质功能的研究，同时对许多急性传染病如伤寒和外科病人的预后做出准确预测，这是文献可查的中国肾上腺皮质功能最早的研究，也成为瑞金内分泌的起源。

1955年，世界第一例原发性醛固酮增多症（简称原醛症）在美国被发现。两年后即1957年，邝安堃、陈家伦、许曼音等成功诊治了国内第一例原醛症，这也标志着广慈医院内分泌代谢病学科即今日的瑞金内分泌的诞生。 邝安堃、陈家伦和许曼音也成为瑞金内分泌的创建者。

彼时的广慈医院内分泌实验室仅一名技术员和一间虽仅30平方米但仍显空旷的房间，几件简陋的实验仪器，最珍贵的要数火焰分光光度计。陈家伦正是借助这台仪器，测定电解质证实了原醛症患者血钾降低和尿钾增多。

为能证实患者血液醛固酮激素增加，在当时还不能测定醛固酮的情况下，只能测患者尿液中的“潴钠活性”——即将患者的尿提取物注射到老鼠体内，然后测定老鼠的尿钠和尿钾。陈家伦土法上马，自制代谢笼，解决老鼠尿液收集困难，发现老鼠的尿钠降低和尿钾升高，证实了患者尿中“潴钠活性”增强。此后逐渐形成瑞金内分泌的临床特色即以原醛症为代表的肾上腺疾病的诊治。

为适应学科发展需要，邝安堃于1956年成立广慈医院内科实验室，1959年，又邀请原上海第二医学院生化教研室主任丁霆先生负责实验室工作，逐渐将重点放在激素测定上，实验室于1964年获批为上海第二医学院内分泌研究室。广慈内分泌的蓬勃发展也极大地推动了中国临床内分泌学的兴起和形成，奠定了广慈内分泌成为中国内分泌学的三大起源地的地位。

中西医结合形成特色

将内分泌学原理用于中西医结合研究，如用激素间的对抗解释阴阳学说、激素的反馈与五行学说类比，成为邝安堃的重要思想，也是中西医结合内分泌研究的经典理论，他也被尊为中西医结合研究的开创者之一。

瑞金内分泌延续中西医结合特色，致力于中药治疗糖尿病的研究。宁光及其研究组通过多中心、分层随机、双盲和安慰剂对照的方法，创新性地证明黄连素可降低初发2型糖尿病合并血脂异常患者的血糖。

另一颇有“中国特色”的创新是“馒头餐”实验。以往国内普遍采用100克葡萄糖作口服葡萄糖耐量试验。1980年，许曼音教授与7家国内医疗单位合作，比较50克、75克和100克葡萄糖对胰岛素、C肽释放和血糖的影响。结果表明，75克和100克葡萄糖两种剂量结果非常接近，但50克作用则较弱。为能找到一种更易让人接受的标准试餐法替代口服糖耐量试验，研究组经过反复比较，发现二两馒头面粉大致与75克葡萄糖相当，所以选择二两馒头这个简单易得、标准统一的食品作为75克葡萄糖代用品。从而提出“馒头餐”实验相当于葡萄糖耐量实验，可作为诊断和判定糖尿病疗效的标准实验，并在全国推广，沿用至今，形成中国特色。

中国内分泌临床英才摇篮

曾担任瑞金医院内分泌科主任的罗邦尧忆起瑞金内分泌坚持至今的严格查房制度：“在内分泌科，查房时拿着患者的病史照本宣科是绝对不允许的，除完整的病史汇报，还要有广泛的知识面，了解疾病最新进展。”罗邦尧笑说，自己也是这么过来的。“从实习医生到主任医师，大家都尽可能地详细掌握病史、提前翻閱国内外文献，每一次查房都是一次疾病知识的头脑风暴。教学相长，学生进步，老师也大有裨益。”endprint

在中国内分泌学界活跃着一群人，他们以瑞金内分泌进修学员自居，他们每每聚会，常以第几届瑞金进修班区分，这便是“国家内分泌进修班”，自1978年受国家卫生部委托，此进修班已延续54届，培养专科人才近3000人，成为中国内分泌代谢临床的主力军，被誉为中国内分泌代谢学科的“黄埔军校”。

上世纪90年代，中国糖尿病发病明显增多，但病人对糖尿病的知识却非常贫乏，陈家伦和许曼音在瑞金医院成立了“糖尿病宣教中心”，这也是国内第一个以宣教为目的的糖尿病中心。许曼音亲撰剧本，拍摄糖尿病宣教片，并在上海电视台播放。许曼音又通过举办专门学习班来培养糖尿病教育的专门人才，取名为“糖尿病教员”。在当时共有上海市所有三级甲等医院在内的100余家医疗机构400多位医护人员先后在瑞金医院接受培训，在上海形成了一支糖尿病预防教育的生力军。

陈家伦带领瑞金内分泌顺应改变，在强化经典内分泌的同时，及时将糖尿病等代谢性疾病也列为重点。

他对内分泌所的研究力量进行调整。首先，他将为临床服务的激素测定集中临床内分泌实验室，实现了激素测定的规模化、专业化、标准化和规范化。其次，成立分子生物学实验室，并配备了当时堪称一流的仪器设备，此举使学科的研究水平与国际发展同步。

陈家伦不拘一格选拔人才，在他的感召下，罗敏、李果、陈名道等人留学归国，同时他又将王铸钢、宁光、王卫庆、刘建民等人有针对性地送到国外学习，为瑞金内分泌积蓄持续发展的力量，正是在这种精心设计下，如今的瑞金内分泌团队保持着持久而旺盛的活力，在每一个年龄层次上形成一个人才群体。

疑难病例汇集地

进入新世纪，新技术和方法层出不穷，疾病的诊治和预防更加精准，提升内分泌代谢病的诊治和预防水平成为瑞金内分泌新的目标。

2000年，宁光教授与瑞金普外科的燕敏教授一起诊治一位甲状腺肿大的12岁男生。在病理诊断甲状腺髓样癌基础上，他们又采用基因测序技术，发现此患者的RET原癌基因的918位点基因突变，这是国内第一个分子诊断的多发性内分泌腺瘤病2B型的患者。

小试牛刀，其后瑞金内分泌将基因诊断技术常规用于遗传性内分泌代谢病的诊断，不仅极大地提高基因诊断的水平，而且使得治疗效果明显提高。通过整合与规范，形成程式化基因诊断流程，使该类疾病基因诊断的周期从30多天缩短为4-6天，确诊率由原来不足40%一举提高至90%以上。

目前，瑞金内分泌已诊断出30种单基因遗传性内分泌疾病，发现66种基因突变类型，其中26种在世界上属首次报道。他们还在国际上首次构建病种丰富、管理规范的遗传家系库，这对保护遗传资源、探讨疾病发生机制及高危人群预防都有极其重要的意义。

遗传性内分泌代谢病发病率低、缺乏系统性研究，易误诊漏诊。确定规范的诊断和分类原则成为必需。经过7年潜心研究，在总结大样本临床病例的基础上，瑞金内分泌构建并逐步完善3类10种的分子分类体系，理清并提出全新的诊断思路，极大提高了遗传性内分泌疾病的检出率。这项临床工作两次获得国家科技进步二等奖，被誉为“遗传内分泌疾病的家谱编写者”。

將最先进的基因组和其他组学方法用于内分泌肿瘤的临床诊治一直是瑞金内分泌追求的目标，同时他们又将多组学与计算机深度学习相结合诊治罕见内分泌疾病。先天性肾上腺皮质增生症是一组发病率千分之一以下的罕见疾病，诊治费时费力，非常困难。瑞金内分泌将基因二代测序、代谢组学和深度学习相结合，将诊断符合率提高到90%以上，远远超过人工诊断。

随着经济发展和人民生活方式的急剧改变，糖尿病等代谢疾病在我国呈蔓延趋势。瑞金内分泌与国家疾控中心慢病中心合作，进行最具代表性的全国调查，证实中国糖尿病患病率高达11.6%。

团队在宁光和毕宇芳教授带领下还通过大型队列创建生物样本库的研究模式，揭示中国糖尿病严峻形势及危险因素，建立有45万人500余份标本组成的瑞金代谢疾病生物样本库，对20余种糖尿病危险因素进行细致研究，提出糖尿病及其大血管病变的临床防治新方案。他们证实二甲双胍与磺脲类降糖药相比，心血管事件降低近一半，进入国际指南；他们发现自体干细胞移植是治疗1型糖尿病的有效方法，创国内先河；他们临床证实黄连素降糖降体重的临床疗效，续中西医结合新篇章；他们提出周激素疗法新方案，甲亢突眼患者有了新希望；他们发明紫纹表新方法，开启临床表现数字化新时代；他们发明下丘脑激素脉冲泵，解内分泌不孕不育患者之难言之隐；他们在全国范围建立代谢疾病管理中心，为规范化管理树新标杆。

每周一下午，是瑞金内分泌代谢病学科群共同会诊的时间，雷打不动、坚持至今，每至此时，不论是院士或教授，还是住院或实习医师将会聚拢在瑞金内分泌会议室，进行学科群会诊。来自心血管科、神经外科、泌尿外科、病理科、放射医学科等各科专家汇聚于此，共同研究疑难杂症的对策，为患者打造个体化的治疗方案。也因此，瑞金内分泌成了国内“疑难杂症终极汇聚地”。他们在刘建民具体负责下，将会诊诊治的病例汇集成册，以《瑞金内分泌疑难病例选》 的形式出版，成为最受欢迎的书籍。

如今的瑞金内分泌已是根深叶茂，硕果累累。创新求是，博采众长，海纳百川依旧传承于瑞金内分泌，并成为瑞金内分泌永存的精神。endprint