GLP—1类似物的临床应用进展

王菲+于苏国

[摘要] 胰高血糖素样肽-1类似物（GLP-1RA）通过激活GLP-1受体（GLP-1R），以葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，同时可增加胰岛素敏感性、延缓胃排空、抑制食欲而降低血糖，从多方面针对2型糖尿病的发病机制进行治疗，临床上应用于治疗2型糖尿病及并发症。该文就GLP-1RA的临床应用进展进行综述。

[关键词] GLP-1类似物；2型糖尿病；并发症

[中图分类号] R98 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2017）05（b）-0196-03

糖尿病是由遗传和环境因素的复合病因引起的临床综合征。T2DM的主要特征是从胰岛素抵抗到胰岛素分泌不足及胰岛激素分泌紊乱。GLP-1RA可针对2型糖尿病及并发症的发病机制从多方面进行干预达到治疗的作用。该文就GLP-1RA的临床应用进展进行综述。

1 GLP-1RA的认识

1.1 GLP-1RA简介

GLP-1是一种肠促胰素，通过结合并激活G蛋白偶联受体GLP-1R发挥作用。然而天然GLP-1半衰期极短，很快通过DPP-4灭活，其产生截短形式GLP-1（9-36），不能结合经典GLP-1R，对葡萄糖代谢没有作用。GLP-1RA克服了GLP-1半衰期过短的缺陷，经过酰胺化修饰，半衰期延长，抵抗DPP-4降解，可产生明显的降糖作用[1]。

1.2 GLP-1发展简史

1906年，Moore等[2]开始使用猪小肠提取物治疗糖尿病患者。1928年，Zunz和LaBarre[3]发现注射小肠粘膜提取物可产生降糖作用，这种效应通过胰腺介导。1932年，LaBarre[4]首次提出“肠促胰素”这一概念，用于描述可降糖但不刺激胰腺外分泌的肠上段黏膜提取物。1964—1967年，Elriek等[5]发现“肠促胰素效应”，即口服葡萄糖可引起比由静脉注射葡萄糖更强的胰岛素释放。1975年，Brown等人[6]发现第一种肠促胰素---抑胃肽（GIP）。1985年，第二种肠促胰素---胰高血糖素样肽-1（GLP-1），也从肠黏膜中提取出来，开始用于治疗糖尿病。

2 GLP-1RA的临床应用

2.1 降糖作用

GLP-1RA可有效促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，从而降低空腹血糖水平及餐后血糖水平，同时减少低血糖发生的风险。Zhu等[7]研究发现，适当浓度的利拉鲁肽能够提高细胞膜表面葡萄糖转运体-4（GLUT4）的浓度，从而促进降糖作用、改善胰岛素抵抗；Chen等[8]研究指出，利拉鲁肽可以提高细胞膜表面GLUT4的水平，通过调节酶代谢过程中的相物质（PK、HK）改善糖代谢过程，改善胰岛素敏感性及糖耐受。研究[9]显示，与对照组相比，阿必鲁肽组HbA1c下降0.66%，杜拉鲁肽组HbA1c下降1.18%，艾塞那肽组HbA1c下降1.48%。

2.2 改善胰岛细胞功能

GLP-1RA可促进胰岛β细胞生长、分化和增殖，通过降低炎症反应、改善氧化应激、消除胰岛细胞的糖毒性、脂毒性等减少胰岛细胞的损害，起到减少β凋亡的作用[10]。除了对胰岛素分泌和生物合成的作用外， GLP-1还可抑制胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，因为GLP-1RA在高血糖条件下抑制胰高血糖素分泌，当葡萄糖水平恢复正常时，α细胞的GLP-1RA抑制信号去除，从而防止低血糖进一步发展。

2.3 降脂作用

研究显示[11]：其中60.0%的2型糖尿病患者合并高血压和（或）脂代谢紊乱；58.0%合并超重/肥胖（BMI≥24）；而血糖、血压及血脂同时达标的患者比例仅为5.6%。GLP-1RA可显著降低脂质水平，改善糖尿病血管病变预后。利拉鲁肽3期研究显示，利拉鲁肽治疗26周可显著降低TC、LDL-C、及TG水平。长期的EUREXA研究（欧洲艾塞那肽研究）也报道了与格列美脲相比，艾塞那肽治疗3年后血清hsCRP，TG和HDLC的基线明显改善（P<0.005）。

2.4 减少体质量

GLP-1RA可作用于胃及下丘脑的GLP-1R，延迟胃排空、抑制食欲，导致热量摄入减少，从而减轻体重。Kim等[12]研究纳入68例糖尿病前期的超重/肥胖患者，治疗后利拉鲁肽组体重减轻量是安慰剂组的2 倍（P<0.001）。Vilsbll等人[13]进行一项随机双盲对照试验，实验组分别给予3种剂量利拉鲁肽治疗 （0.65、1.25、1.90 mg/d）治疗14周，所有治疗组体重均降低。

2.5 降低收缩压

利拉鲁肽可降低患者血压，对保护心血管有良性作用，降低糖尿病患者心血管疾病发生风险。动物实验研究发现，GLP-1可通过与心房表面GLP-1受体结合后舒张血管，降低血压。Kim等[14]证实GLP-1RA通过刺激心房钠尿肽的释放而间接发挥降压作用。研究[13]显示，利拉鲁肽治疗14周后，较安慰组收缩压显著下降（1.90 mg/d组收缩压下降7.9 mmHg；1.25 mg/d组收缩压下降5.2 mmHg；0.65 mg/d组收缩压下降7.4 mmHg）。与安慰剂组相比，使用所有剂量的利拉鲁肽时，舒张压均降低2～3 mmHg。

2.6 延缓糖尿病肾病进展

糖尿病是慢性肾脏疾病（CKD）的主要原因，随着糖尿病患病率增加，CKD和相关的心血管事件成为日益增长的公共卫生问题[15]。ADA研究证实利拉鲁肽在治疗T2DM患者同时具有卓越的肾脏安全性，甚至可带来肾脏获益。利拉鲁肽对于肾功能正常的T2DM患者，利拉鲁肽不影响其肾脏生理功能；对于肾功能快速下降的T2DM患者，严格限盐联合利拉鲁肽可显著延缓糖尿病肾病进展。

2.7 减少心血管事件发生

T2DM可显著增加心血管（CV）疾病的风险，管理CV危险因素对于降低与T2DM相关的CV发病率和死亡率至关重要。LEAD研究显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽组患者心血管死亡风险显著下降22%（P=0.007）；非致死性心肌梗死和非致死性卒中风险呈下降趋势。与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者主要复合终点的复发风险显著下降14%（P=0.004）。鉴于GLP-1对心血管具有多重效应，包括抗炎、降低缺血损伤、改善内皮功能、舒张血管、降低动脉内中膜厚度、减少动脉粥样硬化、增加斑塊稳定性等，利拉鲁肽心血管获益的机制可能与之有关，但仍有待进一步阐明。

2.8 改善炎癥指标

近年研究认为，T2DM是一种慢性低度炎症性疾病，多种炎症因子参与了T2DM及其并发症的发生发展。GLP-1RA已证实可显著改善糖尿病患者炎症指标。朱雅静等人[16]研究显示，利拉鲁肽治疗后，患者血浆 hs-CRP 、IL-6均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。另有研究证实，利拉鲁肽治疗后可显著改善TNF-α、IL-1β和IL-6水平，改善体内慢性炎性因子损伤状态。

2.9 减缓骨质疏松的进展

骨质疏松是糖尿病的严重并发症之一，可使糖尿病患者致残率增加。GLP-1RA可抑制骨质吸收，并通过破骨细胞核因子kB受体活化因子配体通路，阻止破骨细胞成熟，减缓破骨作用；还可通过调节成骨细胞Wnt通路，促进成骨细胞的分化与成熟，有利于骨质沉积；在间充质干细胞的分化中亦起到调节作用，促使其向成骨细胞分化，减少向脂肪细胞分化。GLP-1RA可通过多种途径抑制骨质吸收，减缓骨破坏，减缓骨质疏松的进展[17]。

2.10 改善肝脏脂肪变性

在肝脏中，GLP-1诱导的胰岛素和胰高血糖素释放的变化不仅调节胰岛素敏感性肝葡萄糖摄取，还有其他相关过程，如肝脏糖异生，糖原合成和糖酵解。研究[18]证实，GLP-1可促进大鼠肝细胞的糖原合成、抑制胰高血糖素诱导的糖原分解。LEAD-2研究[19]显示，与安慰剂组相比，T2DM合并肝脂肪变性患者应用利拉鲁肽1.8 mg/d治疗2年后，可显著降低肝酶，改善肝脏脂肪变性。

2.11 神经保护作用

阿尔茨海默病和帕金森病的发病率在2型糖尿病患者中有所增加，表明神经元细胞死亡与胰岛素失调有关[20]。研究[21]表明，GLP-1RA可穿过血脑屏障，促进神经元的发生，防止与阿尔茨海默氏病等常见疾病相关的神经损伤。另有研究[22]表明，GLP-1RA对糖尿病性多发性神经病变和周围神经变性具有改善作用。Foltynie等人[23]评估了45例中度帕金森病患者的进展情况，随机分为实验组、对照组，实验组应用艾塞那肽治疗12个月后，艾塞那肽治疗组帕金森病评分量表得到改善。这表明GLP-1RA可能是未来治疗神经退行性疾病的有效治疗剂。

3 结语

从GLP-1RA的动物实验及临床研究看出，GLP-1RA对HbA1C和FPG均有显著的改善作用，对胰岛细胞功能也有潜在的改善作用，可以延缓糖尿病大血管、微血管病变并发症的发生，且很少发生严重低血糖反应，较为安全。然而，由于上市时间较短，长期使用GLP-1RA对心血管、胰腺炎和甲状腺C细胞瘤的影响还有待观察。随着GLP-1RA临床应用的推广，其有效性和安全性将得到进一步认识，并在临床上充分合理应用，使广大T2DM患者从中受益。

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（收稿日期：2017-02-19）