认知功能障碍的早期识别和筛查

龚骊+方珉

摘 要 阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD）是导致认知功能障碍的首位病因，是以记忆力和其他高级认知功能减退为特征的神经退行性疾病。新的AD诊断标准已将诊断提前至AD的临床前期和痴呆症前期阶段。认知功能障碍的早期识别和筛查对AD的预防和干预效果至关重要。本文介绍轻度认知功能障碍的概念、量表评估、生物标志物检测、神经功能影像学检查等方面的研究进展。

关键词 痴呆症 轻度认知功能障碍 神经心理学 生物标志物 筛查

中图分类号：R749.16； R741.041 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）17-0003-05

Early identification and screening of cognitive impairment

GONG Li*， FANG Min**

（Department of Neurology， the 10th Peoples Hospital， Tongji University， Shanghai 200072， China）

ABSTRACT Alzheimers disease （AD） is the leading cause of cognitive impairment， which is characterized by the memory loss and other cognitive dysfunction. The new diagnostic criteria for AD have been advanced to the preclinical and early stages of dementia， thus early identification and screening of cognitive impairment are essential for prevention and effective intervention. In this review， we summarize the progress in the concept of mild cognitive impairment and scale assessment， detection of biomarkers and neuroimaging.

KEy WORDS dementia； mild cognitive impairment； neuropsychology； biomarker； screening

目前全球有3 600萬认知功能障碍患者，随着人口老龄化加快，认知功能障碍患者数还将进一步增多。阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD）是导致认知功能障碍的首位病因，是以记忆力和其他高级认知功能减退为特征的神经退行性疾病。2014年国际工作组提出了AD诊断的新标准，修正了以往只有对痴呆症患者才能诊断AD的情况，而是将AD视为一种连续进展的疾病谱，并将其分为临床前期AD（preclinical AD）、痴呆症前期AD（predementia AD）和AD型痴呆症3期。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment， MCI）是正常老化状态和痴呆症间的过渡阶段，有进展为AD的高风险性。研究表明，MCI至AD的平均年转化率在10% ～ 15%间[1]。Petersen等[2]将MCI分为3种亚型：①遗忘型MCI（amnestic MCI， aMCI）；②有多组认知域轻微损害的MCI；③非记忆障碍型MCI。其中，以记忆力减退为主要表现的aMCI在5年内进展为AD的风险达80%[3]，因此被大多数研究者认为是AD的前驱阶段，即AD型MCI，是AD早期识别和筛查的重点。在AD患者出现临床症状前20年，其大脑就已发生神经生物学变化（如淀粉样斑块形成等），而AD治疗药物疗效不佳的一个重要原因就是患者就诊时常已错过最佳干预时机。因此，对认知功能障碍的早期以及临床前期进行准确、及时的识别和筛查，无论是对及早干预、还是进一步认识认知功能障碍都具有重要的临床意义。

1 MCI的诊断标准

在进行MCI筛查前，首先要明确MCI的诊断标准。目前，应用较为广泛的MCI诊断标准主要有3个。1999年Petersen等[2]首先提出了MCI的5条诊断标准：主诉记忆力减退；日常生活能力正常；一般认知功能正常；与年龄不符的记忆力异常；无痴呆症表现。这一诊断标准主要突出了记忆力减退，但随着MCI概念外延的扩大，现其主要作为aMCI的诊断标准而被广泛应用。2004年MCI国际工作组提出了广义MCI的诊断标准及流程[4]，其中诊断标准为：认知功能介于正常状态和痴呆症之间；有认知功能减退的主诉，并经知情人或客观评估证实；具备基本的日常生活能力，复杂的工具性日常生活能力（instrumental activities of daily living， IADL）正常或轻微降低。值得注意的是，这一诊断标准弱化了记忆力减退在MCI诊断中的作用，而强调了复杂的IADL的变化及其随访的重要性。在2004年诊断标准的基础上，2006年欧洲AD协会MCI工作组制定了与2004年诊断标准相近、但更为详细的诊断标准[5]。目前，2004和2006年诊断标准都已广泛应用于各类MCI研究中。

2 认知功能减退的主诉

MCI的诊断标准中含有认知功能减退的主诉，如记忆力减退、工作和生活能力降低等，并需经知情者或客观评估证实。一项荟萃分析显示，有“健忘”主诉的在痴呆症患者中占42.80%，在MCI患者中占38.20%；“健忘”主诉对痴呆症诊断的阳性和阴性预测值分别为18.50%和93.70%，对MCI诊断的阳性和阴性预测值分别为31.40%和86.90%[6]。这提示我们，在认知功能障碍的筛查中，无“健忘”主诉者被诊断为痴呆症或MCI的可能性较小。不过，一项对护理院中75岁以上高龄人群的研究显示，符合MCI诊断标准的患者比例为15%，无“健忘”主诉、但经客观认知功能评估证实为MCI的患者比例为9%[7]，这可能与MCI患者的记忆力已减退、自我报告能力降低有关，提示“认知功能减退”主诉在高龄人群MCI诊断中的敏感度可能会下降，而开展社区人群调查可提高筛查的阳性率。endprint

3 MCI的神经心理学量表筛查

3.1 认知功能的评估

神经心理学量表筛查对MCI的早期诊断、认知功能变化的随访和正向痴呆症进展的及早发现都具有重要意义。2010年的《中国痴呆与认知障碍诊治指南》明确指出，应从认知功能、日常生活和社会活动能力、精神行为症状3方面对MCI患者进行神经心理学评估。MCI的认知功能筛查主要分为总体认知功能测验和单认知域測验，后者主要包括记忆力、注意力、执行能力、语言能力和视空间结构能力的测验。《简易精神状态检查》（MiniMental State Examination， MMSE）是应用最广泛的认知功能筛查量表，对区分健康者和痴呆症患者有较高的价值。但因存在天花板效应，其在区分健康者和MCI患者方面的作用有限，不适合用于MCI的筛查[8]。

目前临床上最常用于MCI筛查的量表是由Nasreddine等[9]为筛查MCI定制的《蒙特利尔认知功能评估量表》（Montreal Cognitive Assessment， MoCA）。该量表在以<26分为分界值筛查MCI（不包含非aMCI）时的敏感度和特异度分别为90%和87%，因此临床上常用<26分作为MCI筛查的分界值。MoCA具有如下优点：①认知功能的测验范围较MMSE广，涵盖了MMSE未测验的执行能力，且记忆力测验的难度也提高，有更好的识别力；②对筛查aMCI更敏感，以<24分筛查心血管病患者aMCI的敏感度为100%[10]，以<25分筛查脑卒中后患者aMCI的敏感度亦达100%[11]。但MoCA也有不足之处：①缺乏筛查MCI的公认常模，且特异度较低。一项采用韩国版MoCA的研究显示，以≤22分为分界值，MoCA筛查MCI的敏感度为89%，特异度为84%[12]。在美国进行的一项研究则显示，当以≤25分为分界值时，MoCA筛查MCI的敏感度为97%，但特异度仅为35%[13]。不过，当将分界值调整到≤22分时，MoCA筛查MCI的敏感度和特异度分别提高到96%和95%。因此，有一些学者建议将≤22分作为MoCA筛查MCI的分界值。②受语言和教育程度的影响较大，而目前尚无根据教育程度分级的分界值。③对非aMCI（如帕金森病相关性痴呆症、额颞叶型痴呆症等）的诊断属性尚不明确。

《安登布鲁克认知功能检查（修订版）》（Addenbrookes Cognitive Examination-revised， ACE-R）是另一种被认为较好的MCI筛查量表，是最初为鉴别AD和额颞叶型痴呆症而设计的一套简短的认知功能测验题[14]。日本的研究显示，采用ACE-R筛查MCI的敏感度与MoCA相近[15]。ACE-R用于MCI（包括单认知域损害）筛查具有较好的敏感度和特异度，以<94分为分界值时的敏感度和特异度分别为83%和73%[16]，因此被认为更适合用于aMCI和单认知域损害患者的筛查。需注意的是，目前尚无一种筛查量变能够适用于所有亚型MCI的筛查。Lonie等[16]对15种MCI筛查量表的系统分析发现，仅有4种筛查量表能够鉴别健康者和MCI患者，它们分别是MoCA、Dem测验、ACE-R和记忆改变测验，其中MoCA和Dem测验涵盖的认知域最全面。因此，目前大多数MCI相关研究均先采用MoCA等筛查量表进行总体认知功能评估，然后再进行单认知域测验，以既避免漏诊，又对MCI分型。

3.2 日常生活和社会活动能力的评估

MCI的核心症状除认知功能减退外，还有复杂的日常生活和社会活动能力的轻度降低。基本的日常生活能力和IADL是评估日常生活和社会活动能力的主要指标，其中前者指人独立生活所需的最基本的能力如穿衣、吃饭等，后者指复杂的日常生活和社会活动能力如理财、购物等。有研究显示，采用《阿尔茨海默病协作研究组MCl日常生活能力量表》（AD Cooperative Study Scale for ADL in MCI， ADCS-MCI-ADL）诊断MCI的敏感度和特异度分别为89%和97%[17]，提示进行复杂的IADL评估能够帮助识别MCI。一项系统分析发现，MCI患者出现IADL降低的现象非常普遍，尤其是在从事对认知功能要求较高的活动时，如几乎所有MCI患者都表现出理财能力降低等[18]。此外，有研究显示，IADL和社会活动能力降低还可能预示MCI向AD进展的风险提高[19]。近期发表的一项对意大利老年心、脑血管疾病人群的8年随访研究结果显示，在2 386例患者中，有21.43%的MCI患者进展为痴呆症患者，其中IADL降低者的转化率较高[20]。另一项对602例悉尼老年人群的2年随访研究也得到了相似结果，且还发现IADL降低、特别是从事对认知功能要求较高的活动（如理财）的能力降低的aMCI患者更可能进展为痴呆症患者[21]。因此，有学者建议将IADL作为MCI早期筛查的主要指标[22]，且可进一步完善或补充其中的内容，如加入网上银行操作或社交媒体程序使用等。总之，应对所有MCI患者的日常生活和社会活动能力进行筛查，IADL评估除有助于MCI的早期诊断外，还能预测和监测MCI的病情发展。

3.3 精神行为症状的评估

痴呆症患者经常伴有知觉、思维、心境和行为紊乱等症状，被称为痴呆症的精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia， BPSD）。AD、额颞叶型和路易体型痴呆症患者都会出现不同程度和表现的BPSD。尽管MCI的诊断标准中未包含精神行为症状，但精神行为症状在MCI患者中确较常见。一项系统分析发现，应用《神经精神症状问卷》（Nuropsychiatric Inventory， NPI）对MCI患者进行评估，MCI患者的精神行为症状发生率介于健康者和痴呆症患者之间，具有一种以上精神症状（如抑郁、激越、幻觉等）的患者比例达35% ～ 85%[23]。在所有精神行为症状中，抑郁症状与MCI的关联最为密切。近期完成的一项应用正电子发射型断层显像术（positron emission tomography， PET）检测β-淀粉样蛋白（amyloid-β， Aβ）沉积量的研究发现，与没有抑郁症病史的aMCI患者相比，有抑郁症病史的aMCI患者大脑双侧额叶中被18F-florbetapir标记的Aβ沉积量明显更多[24]。合并抑郁症状的aMCI患者将来进展为痴呆症患者的风险是没有抑郁症状的aMCI患者的2倍，因此有研究者还提出了抑郁症—MCI—痴呆症的连续发病模式[22]。尽管尚存争议，但这些研究结果确提示了抑郁症状预示着aMCI更可能进展为痴呆症，因此有必要对所有MCI患者进行精神行为症状、尤其是抑郁症状的常规筛查。目前临床上和研究中常用的精神行为症状评估量表包括NPI、《阿尔茨海默病评估量表》的非认知功能部分和《阿尔茨海默病行为病理学评估量表》等，抑郁症状评估量表主要应用《汉密尔顿抑郁量表》。endprint

4 MCI的生物标志物检测

体液检查对识别MCI患者的病因和鉴别诊断具有重要作用。临床上需对MCI患者进行血常规、血生化、电解质、甲状腺功能、叶酸水平、维生素B12水平、梅毒的血清学和尿常规检查，目的是排除可导致MCI的全身性疾病如甲状腺功能减退症、肝性脑病和神经梅毒等。目前尚无血清学、唾液和尿液等体液指标能够用于MCI的早期筛查。

脑脊液tau蛋白和Aβ42量检测主要用于MCI的早期识别以及监测MCI向痴呆症进展的风险。研究显示，脑脊液中tau蛋白量增加和Aβ42量减少对AD诊断有较好的敏感度和特异度（分别为83%和72%），且这两指标值还预示着MCI很可能向痴呆症进展[25]。磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau， P-tau）量检测对MCI的早期识别及其病情监测有较高的价值，脑脊液中P-tau量增加对鉴别MCI和健康者的敏感度和特异度分别为79.6%和83.9%，其中P-tau231含量变化预示MCI向AD进展的敏感度和特异度分别为66.7% ～ 100%和66.7% ～ 77.8%[25-26]。P-tau量/Aβ42量的比值是早期识别AD和非AD最常用的生物标志物指标，且其还可有效预示MCI向AD进展的风险。近期完成的一项对15项研究、共包含1 282例患者的荟萃分析结果显示，使用P-tau量/Aβ42量的比值预测MCI向AD进展的敏感度和特异度分别为80% ～ 96%和33% ～ 95%[27]。

5 神经功能影像学检查

影像学检查是MCI的诊断和鉴别诊断的重要手段，临床上常用的CT、MRI检查不足以早期诊断MCI，而能够检测脑局部血流及代谢活动的功能影像学检查逐步成为早期识别MCI的重要工具。目前临床上应用的功能影像学检查方法主要包括功能性MRI、PET和单光子发射型计算机断层显像术等。功能性MRI的成像原理是血氧水平依赖（blood-oxygen level dependent）效应，能够反映脑自发神经活动以及脑区之间的功能连接。默认模式网络（default mode network， DMN）是脑功能网络研究中的热点，主要由后扣带回、楔前叶、顶下小叶、内侧前额叶皮质和海马体等组成[28]。DMN静息活动的减少与患者的记忆力损害相关。对DMN静息态的功能性MRI研究发现，DMN中的局部自发神经活动和功能连接异常能被用来早期识别MCI，而海马体功能连接异常则预示着MCI更可能向AD进展[28]。

PET检查须使用显像剂，后者为标记放射性核素的人体代谢所必需的物质如葡萄糖等。18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose， 18F-FDG）是目前临床上最常用的PET检查用显像剂，使用18F-FDG的PET检查能观察到脑内不同部位葡萄糖代谢的改变情况。AD患者在使用18F-FDG的PET检查中的典型表现是双侧颞叶和顶叶联合皮层区、后扣带回、楔前叶的葡萄糖代谢减低。然而，使用18F-FDG的PET检查不能很好鉴别健康者和MCI患者。在认知功能障碍早期，患者的脑活动相对正常，因此使用18F-FDG的PET检查在识别MCI方面的价值有限。

近年来，对AD特异性病理物质的放射性标记物的研究逐渐成为认知功能障碍早期识别和筛查研究的热点。淀粉样蛋白级联假说是得到广泛认可的AD主要发病机制之一，及早发现Aβ沉积有助于MCI的早期识别和病情监测。11C-匹兹堡复合物-B（11C-Pittsburgh compound-B， 11C-PIB）是目前应用最广的Aβ放射性标记物，其能特异性地与Aβ结合，而不会与神经元纤维缠结和tau蛋白结合。一项荟萃分析发现，MCI患者的11C-PIB放射性滞留阳性率达59%；在155例aMCI患者中，有57例患者3年内进展为AD患者，其中53例患者在基线时存在11C-PIB放射性滞留[29]。AD的另一特异性病理物质是tau蛋白，目前临床上常用的tau蛋白放射性标记物为18F-T807和18F-T808。有研究提示，在MCI和轻度AD患者脑内，tau蛋白主要沉积于颞叶和海马体，顶叶的沉积较少，而枕叶无明显沉积[30]。總之，神经功能影像学检查在MCI的早期识别研究中已从过去观察脑结构改变转向检测脑功能的改变。随着神经功能影像学检查的逐渐普及和相关研究的深入，神经功能影像学检查将在MCI的早期识别和筛查中起到更大的作用。

6 认知功能障碍的临床前期人群筛查

MCI的风险因素较多[22]：①人口学因素，如老龄等；②遗传学因素，如ApoEε4和Notch3基因突变等；③血管风险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症、脑卒中、心脏病、动脉硬化、高体质指数、高同型半胱氨酸血症等；④行为因素，如缺乏锻炼、吸烟、酗酒等；⑤其他，包括受教育程度低、社会关系差、抑郁症等。尽管控制可控的风险因素对MCI的发生和发展的作用尚不确定，但目前多数研究者认为，积极预防风险因素有利于降低MCI的发生率，从而对MCI起到有效的预防作用。

7 小结与展望

随着近年来对AD认识的进一步提高和深入，认知功能障碍的诊断已经提前至其痴呆症早期和临床前期。MCI的筛查方法和工具主要包括病史询问、量表评估、体液标志物检测、神经功能影像学检查以及风险因素筛查等。我们认为，MCI的筛查工作应包括两个方面：一方面，在初级诊疗中，医生应通过病史询问、便捷的认知功能量表评估、基本的体液标志物检测以及风险因素筛查将尽可能多的疑似MCI患者筛选出来；另一方面，对筛选出来的疑似MCI患者，再在三级医院中通过成套神经心理学量表评估、脑脊液生物标志物检测和神经功能影像学检查予以确诊和及时干预。总之，在临床实践和相关研究中合理应用恰当的方法和工具对认知功能障碍进行早期识别和筛查是决定疾病治疗效果、减轻社会和患者家庭负担的重要因素。

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