161例注射用环磷酰胺不良反应／事件报告分析

宁恺佳 ，王雯丽 ，谢芝丽 ，李 奎 ，王 丽

（1.河南省三门峡市食品药品检测中心，河南 三门峡 472000； 2.河南省食品药品审评查验中心，河南 郑州450018； 3.河南省食品药品评价中心，河南 郑州 450018）

药事

161例注射用环磷酰胺不良反应／事件报告分析

宁恺佳1，王雯丽2，谢芝丽2，李 奎2，王 丽3

（1.河南省三门峡市食品药品检测中心，河南 三门峡 472000； 2.河南省食品药品审评查验中心，河南 郑州450018； 3.河南省食品药品评价中心，河南 郑州 450018）

目的探讨环磷酰胺注射剂不良反应／事件（ADR／ADE）发生的一般规律和特点，为临床合理用药提供参考。方法 回顾性分析2011年1月至2015年12月收集的161例环磷酰胺注射剂ADR／ADE报告，对国内4个厂家的注射用环磷酰胺药品说明书进行对比分析。结果 用药患者中以45～64岁中老年女性居多（62.74%）；在1 d内发生的不良反应占32.92%%，另有34.15%的ADR发生在用药5 d后；ADR／ADE主要累及胃肠系统（48.55%）和血液系统（27.54%），主要不良反应表现为恶心、呕吐、骨髓抑制、白细胞减少等。另有心律失常2例次（0.72%）和疑似横纹肌溶解症12例次（4.35%）。国产企业药品说明书中均无相关风险提示，合资企业药品说明书内容更齐全详细，但也未见提及横纹肌溶解症风险提示。结论 临床应加强对环磷酰胺注射剂横纹肌溶解症和心脏毒性的风险监测，避免严重不良反应的发生；药品生产企业应加强对本企业产品的安全性监测，根据监测结果及时对产品的药品说明书进行修订，特别是相关安全性信息；药品监管部门应加强药品说明书的管理，加快规范和完善，以满足临床安全用药需求。

注射用环磷酰胺；药品不良反应；用药安全；药事管理

环磷酰胺属于细胞周期非特异性药物[1-2]，通过杀伤多种免疫细胞而发挥抑制免疫的效果，药效作用缓慢且持久，主要用于多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、急性白血病和骨肿瘤等的治疗。环磷酰胺治疗过程中因毒性大、不良反应多、疗程长，患者多出现肝功能损害等不良反应，严重影响患者的临床治疗质量[3]。2015年3月，日本厚生省（MHLW）和药品与医疗器械管理局（PMDA）发布消息，建议在药品说明书“不良反应”项的“临床观察到的不良反应”增加“横纹肌溶解症：有可能发生横纹肌溶解症，表现为肌痛、乏力、肌酸激酶（肌酸磷酸激酶）升高，血和尿肌红蛋白升高。如观察到任何异常，应停用该药并采取恰当的治疗措施”[4-5]等内容。基于此，本研究中收集了161例注射用环磷酰胺药品不良反应／事件（ADR／ADE）病例报告，以探讨其不良反应的一般规律及特点，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2011年1月1日至2015年12月31日河南省药品不良反应监测中心数据库中的161例环磷酰胺注射剂ADR／ADE病例报告。

1.2 分析方法

采用回顾性研究方法，分别对161例环磷酰胺注射剂ADR／ADE报告中涉及患者的性别、年龄、原患疾病、发生时间、用药情况，以及ADR的临床表现及转归等进行统计和分析。

2 结果

2.1 一般情况

161例ADR／ADE报告中，患者男 31例（19.25%），女 130例（80.75%），男女比例为 1∶10；患者年龄 3～96岁，45～64岁居多，共 101例（62.74%）。详见表 1。

表1 患者性别与年龄分布

2.2 原患疾病

环磷酰胺药品说明书中明确，该产品可用于下列疾病：转移性和非转移性的恶性实体瘤、白血病、恶性淋巴瘤、进行性自身免疫性疾病和器官移植时的免疫抑制治疗。161例报告中，按药品说明书规范使用的有155例，原患疾病主要为转移和非转移性的恶性实体瘤，其中女性特有的肿瘤95例，分别为乳腺肿瘤92例，卵巢肿瘤3例；6例报告超适应证使用。详见表2。

表2 原患疾病分布（n＝161）

2.3 用法用量

161例报告中，静脉滴注127例（78.89%），静脉注射34例（21.11%）。药品说明书中关于用药剂量分为持续治疗[3 ～6 mg／（kg·d）]、间断性治疗[10 ～15 mg／（kg·d），间隔2～5 d]，大剂量的间断性治疗，大剂量冲击治疗[20～40 mg／（kg·d），间隔 21～28 d]3种形式。但报告中治疗形式信息不全，故未能明确单例报告是否按药品说明书标注的用法用量使用。最大单次用药剂量为1 200 mg，最小单次用药剂量为60 mg，均在药品说明书标注的用药剂量范围内。

2.4 发生时间

161例ADR／ADE报告中，53例发生在用药1 d以内，占总数的32.92%；最快为用药后10 min发生，最迟为用药后60 d。详见表3。

表3 ADR／ADE发生时间（n＝161）

2.5 累及系统／器官及临床表现

161例ADR／ADE报告中，主要累及胃肠系统134例次（48.55% ），血液系统 76 例次（27.54% ）。横纹肌溶解症主要表现为肌痛、乏力、肌酸激酶（肌酸磷酸激酶）升高、血和尿肌红蛋白升高等。161例报告中疑似横纹肌溶解症共12例次，占不良反应总例次的4.35%。详见表 4。

2.6 ADR 转归

161例患者经停药处理、观察或积极治疗后，好转102 例（63.36% ），治愈 48 例（29.81% ），不详 2 例（1.24% ），未好转 9 例（5.59% ，其中 5 例表现为脱发，骨髓抑制、肝功能异常、红斑性皮疹、恶心各1例）。

2.7 药品说明书

查询国家食品药品监督管理总局(CFDA)数据库，国内共有4家企业生产注射用环磷酰胺，3家国内企业（通化茂祥制药有限公司、江苏盛迪医药有限公司、山西普德药业有限公司），1家中外合资企业（海正辉瑞制药有限公司）。收集4家企业药品说明书进行对比分析，对有关安全项目进行比对。因3家国产企业药品说明书描述一致，仅通化茂祥有警告项，本研究中选取1家国产企业（通化茂祥制药有限公司）和中外合资（海正辉瑞制药有限公司）企业药品说明书进行对比分析。结果表明，海正辉瑞制药有限公司（中外合资）药品说明书描述较为详细，但均未见有致横纹肌溶解症的风险提示。合资企业与国产企业药品说明书安全信息对比分析详见表5。

3 讨论

3.1 ADR／ADE与患者个体因素的关系

161份病例报告中，患者男女比例为1∶10，女性明显多于男性；45岁以上患者118例，占73.30%，提示45岁以上中老年女性构成比较高。原因可能为以下几方面：恶性肿瘤发病流行趋势为40岁以上患者发病率快速升高[6]；由于中老年患者的各脏器功能进行性衰退，药物的吸收、分布、代谢和排泄的功能减低，尤其是对化疗药的耐受程度降低，也是老年患者ADR发生率显著增加的原因之一[7]；本研究资料中患者所患疾病以转移或非转移性实体瘤为主，而乳腺肿瘤、卵巢肿瘤等女性特有的肿瘤患者构成比相对较高，但无任何资料或文献显示女性患者使用环磷酰胺注射剂易引起不良反应。

表4 ADR／ADE累及系统／器官及主要临床表现（n＝161）

表5 中外合资与国产企业药品说明书安全信息对比分析

3.2 ADR ／ADE 发生时间

ADR ／ADE发生时间大多在 1 d内（64.75%），表明环磷酰胺注射剂所致ADR／ADE多在短期内发生。因此，在应用环磷酰胺注射剂时，医护人员应高度警惕，重点观察用药第1天的临床反应，以便及时处置，避免严重ADR发生。另有34.15%的ADR发生在用药的5 d以后，主要以骨髓抑制、肝功能异常、心脏毒性为主。这与刘红等[6]的报道结果一致。因此，临床应注意观察患者延迟发生的ADR与治疗密切相关。对于肿瘤患者尤其应注意复查化疗间隔期的血液学、肝肾功能及心功能指标，并根据指标及时调整患者下1周期的用药剂量。

3.3 ADR ／ADE 临床表现

由表4可见，环磷酰胺注射剂所致ADR／ADE可累及机体多个系统／器官，主要累及胃肠系统损害（48.55% ）和血液系统损害（27.54% ）。主要表现为恶心，呕吐、骨髓抑制、白细胞减少等，这与文献[8]报道及药品说明书上标注的不良反应基本一致。另有心律失常2 例次（0.72% ），疑似横纹肌溶解症 12 例次（4.35% ），国产企业药品说明书中均无相关风险提示。有多篇研究显示，环磷酰胺可引发心脏毒性反应，未见有横纹肌溶解症不良反应的文献报道[9-11]。

顾颖莉等[8]报道，使用剂量是环磷酰胺引发心脏毒性的重要危险因素之一。闫 等[12]报道，环磷酰胺的心脏毒性多发生在大剂量使用时。张利然[13]报道，较小剂量环磷酰胺也可致心律失常，并建议在小剂量应用时，静脉注射应放慢速度，并严密监测心脏反应。

3.4 药品说明书对ADR／ADE的描述

药品说明书是指导临床正确合理用药的重要依据，通过对比分析国内4家企业环磷酰胺注射剂说明书发现，国内企业说明书描述基本一致；与合资企业相比，国内企业说明书描述过于简单且不够全面，不能正确指导临床合理用药。主要表现在以下几方面：1)不良反应。合资企业描述有心脏毒性、超敏反应致过敏性休克、中毒性表皮剥脱症等，而国内企业无相关风险描述。2)药物相互作用。合资企业不仅列出与之相互作用的药物，且详细说明相互作用的结果和合并用药的注意事项；国内企业只列出了与之相互作用的药物，仅有部分对相互作用的结果进行了简单说明。3)药物过量。合资企业有相关描述，国内企业缺项。建议国内生产企业应加强上市前临床试验和上市后药物监测等基础研究；药品监督管理部门加强对这方面的监管力度，促进国内企业药品说明书进一步规范完善，使之更具有科学性和临床用药指导性，保障临床用药安全。

3.5 对策建议

环磷酰胺是常用的氮芥类抗肿瘤药物，鉴于其在临床的广泛应用及本研究结果，建议如下：1）重视环磷酰胺注射剂可能引发的横纹肌溶解症，在用药过程中密切观察患者的临床表现，以便明确该药横纹肌溶解的风险。2）重视环磷酰胺注射剂引发的心脏毒性，因其心脏毒性作用强度与用药剂量相关[14-15]，建议医护人员应用时注意使用剂量，在静脉注射时放慢速度，并严密监测心脏反应。3）国内生产企业应加强上市前临床试验和上市后药物监测等基础研究，并根据研究结果，结合合资企业药品说明书，参考日本MHLW／PMDA修改药品说明书的建议，及时对本企业相关药品说明书进行修订，特别是在安全项下增加心脏毒性等不良反应的风险提示，以保证用药安全。

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Analysis of 161 Reports of Adverse Drug Reaction／Event Induced by Cyclcphosphamide for Injection

Ning Kaijia1,Wang Wenli2,Xie Zhili2,Li Kui2,Wang Li3
(1.Sanmenxia Test Centre for Food and Drug,Sanmenxia,Henan,China 472000; 2.Henan Food and Drug Inspection Center,Zhengzhou,Henan,China 450018; 3.Henan Food and Drug Evaluation Center,Zhengzhou,Henan,China 450018)

ObjectiveTo investigate the general pattern and characteristics of adverse drug reaction(ADR)induced by cyclcphosphamide for injection,and to provide references for clinical rational use of the drugs.M ethods Totally 161 cases of ADR ／ADE related to the cyclcphosphamide for injection from January 2011 to December 2015 were analyzed retrospectively.The drug instructions of four domestic pharmaceutical enterprises were compared.Results The majority of the patients were 45-64 years old,middle aged and old female patients(62.74%),the cases occurred within 1 d accounted for 32.92%,and occurred after 5 d accounted for 34.15% .The main ADR ／ADE damages were gastrointestinal system damage(48.55%)and blood system damage(27.54%).The main adverse reactions were nausea,vomiting,myelosuppression,decrease in leukocytes and etc.2 cases of arrhythmia(0.72%)and 12 cases of suspected rhabdomyolysis(4.35%),but there was no warning in the dosmetic instruction,the description of the pharmaceutical instructions of the domestic enterprises was consistent,and the contents of the drug instructions in the joint enterprises were more complete and detailed.Conclusion The monitoring of the clinical risk of rhabdomyolysis and cardiac arrhythmias induced by cyclcphosphamide for injection should be strengthened in clinic to avoid the occurrence of serious ADR.Drug manufacturers should strengthen the safety monitoring of their products,revise the drug instructions in time according to the monitoring results,especially the relevant safety information.Drug supervision and administration departments should strengthen the management of drug instructions,speed up the specification and perfection,in order to meet the needs of clinical safety medication.

cyclcphosphamide for injection;adverse drug reaction;medication safety;pharmaceutical administration

R969.3；R954；R979.1

A

1006－4931(2017)17－0074－04

10.3969 ／j.issn.1006-4931.2017.17.026

宁恺佳，女，大学本科，主管药师，研究方向为药械质量监测，（电话）0371-65566837（电子信箱）smxnkj＠126.com。

王丽，女，硕士研究生，主管药师，研究方向为药械安全性监测，（电话）0371-65566837（电子信箱）18638775907＠163.com。

2017－05－30)