氨甲环酸在初次单侧膝关节置换术中的应用进展

向东　张浩　胡正雄

[摘要]氨甲环酸（TXA）作为控制出血药物被广泛应用于全膝关节置换术（TKA）围术期。目前有大量关于TXA对TKA术后患者失血情况的研究和报道，然而如何有效、规范地应用TXA，到目前为止仍未达成共识。随着我国人口老龄化转型，膝关节骨性关节炎的患者越来越多，TKA作为治疗膝关节疾病终末期的新技术被越来越多的医生和患者所接收，积极控制TKA术中及术后总失血量显得尤为重要。近年来关于TXA应用于TKA的相关研究成为研究热点，现对TXA在初次单侧膝关节置换术中的应用进展进行综述。

[关键词]氨甲环酸；膝關节置换；止血；研究进展

[中图分类号] R687.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）08（a）-0014-03

[Abstract]Tranexamic Acid （TXA） as a medicaments is widely used to control bleeding during the operation of total knee arthroplasty（ TKA）.At present，there is a lot of reports about the effect of TXA to reduce blooloss in the perioperative of TKA.However，we could not reach a consensus about the way of how to apply TXA effectively and normatively.With an ageing population transformation in our country， more and more patients have an attack of knee osteoarthritis.An increasing number of doctors and patients have accept the opinions of TKA to treat the disease，and it is particularly important to control the total blood loss of TKA.In recent years，the research of TXA which is applied to TKA has become a research hotspot.The article reviews the progress in the application of TXA in knee arthroplasty.

[Key words]Tranexamic Acid；Knee replacement；Hemostasis；Research progress

氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）作为一种止血药物，因其部分化学残基与赖氨酸相似，可通过竞争性抑制作用避免纤维蛋白被纤溶酶降解，从而起到止血的目的[1]。TXA因其具有抗纤维蛋白溶解效果而被广泛应用于内外科各种出血性疾病诊疗中，但TXA的用药途径、用药时间及止血带的运用等相关问题仍有争议。骨性关节炎通常以关节疼痛和功能障碍为主要表现，多发生于老年人，全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）是目前治疗患者膝关节功能严重退变、关节间隙变窄、疼痛无法改善的有效方法，对改善患者的生活质量有重要意义，然而关于膝关节置换围手术期大量失血仍是一个亟待解决的问题[2]。

1 TXA在全膝关节置换术中的应用价值

膝关节作为人体负重关节，结构复杂，病变对生活质量影响巨大。TKA需截骨、开通骨髓腔及剥离软组织，创面大且出血多，一般常规初次单侧TKA失血量为300～2200 ml[3-4]，而多数老年患者造血功能及身体耐受性均差，需输血治疗以促进病情恢复，然而输血风险客观存在，会增加血管负荷，出现输血不良反应、组织不兼容性反应、输血相关性疾病的感染风险，同时也会出现一些不明原因的免疫抑制及移植物抗宿主疾病[5]。为减少TKA 术中及术后总失血量，规避这些风险，人们采取了很多方法，包括术前补充铁剂及其他促进造血功能药物、术中使用止血带、围术期使用止血药物、术后夹闭引流管、冷敷及适当屈曲膝关节压迫止血等。而目前临床实际应用的抗纤溶药物仅为人工合成的止血环酸类药物，因此TXA的应用也成为研究的焦点。

2 TXA的止血机制

出血过程中纤维蛋白表面赖氨酸残基与纤溶酶原的赖氨酸结合位点相结合，进一步结合组织型纤溶酶原激活物tPA，最终激活纤溶酶原，导致纤维蛋白水解，而TXA作为赖氨酸类似物，可通过竞争性地抑制纤溶酶原活化过程，使纤溶酶原失去与纤维蛋白结合的能力，从而抑制了纤溶活性，达到止血的目的[6]。而TKA出血原因除手术本身较大损伤外，也和纤溶系统激活有关：一方面，因为手术刺激激活纤维蛋白溶解反应[7]；另一方面，部分术中使用止血带的患者因肢体循环系统被阻滞，代谢产生的乳酸、CO2及其他相关毒素无法及时排除，止血带压力释放后肢体远端大量中性粒细胞聚集激活一系列炎症介质发生缺血再灌注损伤，导致血管内皮细胞损伤，组织纤维蛋白溶酶原激活物的释放会加重纤维蛋白溶解反应[8]，所以TXA作为一种抗纤溶止血药物应用于TKA围术期有肯定的理论依据。

3 TXA的应用时机

TXA可应用于TKA围手术期各个阶段，部分医生认为手术刺激引起纤溶系统功能亢进是一个全身循环系统的综合反映，术前使用TXA可充分发挥其止血效能。也有部分医生主张手术过程中静脉使用TXA药物浓度高、止血效果好，还有一些医生认为手术结束后加用TXA也有肯定意义。Karam等[9]研究认为术前静脉滴入TXA不会增加深静脉血栓形成风险，但可明显降低手术出血量。对于术中应用TXA来减少TKA失血量也有大量文献报道：Noordin等[10]主张术中使用TXA 降低TKA术后失血量及减少输血量，而Benoni等[11]研究发现手术结束松止血带前静脉加用一组TXA也可达到同样目的。也有部分学者甚至认为TXA在围术期均有止血作用，Maniar等[12]研究发现可以在TKA切皮前、松止血带前10 min、术后3 h重复使用，从而达到预期的止血效果，且并未增加深静脉血栓的发生。endprint

4 TXA的用药途径

TXA的止血效果依赖其有效浓度的维持，目前常采取静脉给药及局部给药。TKA过程中人们最早是通过采用静脉滴入TXA的给药途径，静脉滴入给药可快速达到血药浓度，Chen等[13]通过静脉滴入发现TXA能够显着减少TKA术后总失血量。部分学者认为关节腔内注射TXA也是一种有效的使用方法，值得临床推广[14]。Soni等[15]研究发现在手术部位达到有效药物浓度的前提下，局部应用TXA剂量明显低于静脉使用剂量，局部使用可明显减少血液循环中TXA药物浓度，从而降低深静脉血栓的风险。同时，局部使用TXA后夹闭引流管2～4 h对TXA疗效有加强作用，可进一步维持局部药物浓度并起压迫止血的作用，然而具体的夹闭时间尚无定论[16]，说明局部应用TXA优于静脉应用，然而这只是部分病例报道得出的结论，并未经过多中心研究达成统一。总而言之，TXA应用可显著减少TKA术后出血量，减少输血量，患者康复时间缩短，说明TXA无论哪种途径的使用，其止血效果是肯定的。

5 TXA的用药剂量

TXA半衰期为2～3 h[17]，为了达到有效浓度，国内外暂时推荐浓度为20 mg/kg或更多。因为临床环境及经验的差异，不同医院不同医生观点也有不同，查阅文献可看出，目前常用剂量按药物体重比例10 mg/kg或20 mg/kg来使用，或者按总剂量1.5 g或3.0 g来使用。Wong等[18]研究结果显示TKA术后失血量与TXA使用剂量成负相关，组间差异有统计学意义。Sangasoongsong等[19]研究显示，局部应用小剂量250 mg TXA与空白组对照，结果显示小剂量TXA对TKA同样也有肯定的止血作用。经过长期临床试验和观察发现，TXA的止血效果与其药物浓度成正相关，但作为一种止血药物，其潜在的安全隐患如血栓栓塞问题必须慎重考虑，在平衡TXA止血效能与血栓栓塞两者关系后的最佳用药剂量暂未达成统一意见。

6 TXA可能存在的风险和并发症

因为全膝关节置换术的患者多为老年患者，长期卧床可引起血液瘀滞、明显增加血栓栓塞的风险，虽然至今为止临床报道因TXA引起的深静脉血栓病例很少，但是TXA作为一种止血药物必须考虑其安全性相关问题。目前大多数学者关于使用TXA后的报道称并未因药物使用而增高其安全风险的概率[20-21]。然而也存在部分不同意见的报道称TKA过程中使用TXA明显增加深静脉血栓形成的发生率[22]。

7 TXA在TKA中应用的影响因素

TXA在TKA应用过程中，受到多种因素的影响，其中主要包括引流管夹闭时间、止血带及抗凝药物的使用等。夹闭引流管理論上可增加关节腔内压力，起到压迫止血的效果，同时因为TXA是一类浓度依赖性药物，夹闭引流管可维持血液中TXA较高浓度，然而因夹闭时间过长会来的一些不良反应，如瘀斑形成、关节内血肿及下肢静脉血栓，目前有关夹闭时间长短的问题并未达成共识。目前大多医生习惯在TKA术中使用止血带，然而止血带的使用可激活纤溶系统增加术后出血，而TXA的应用恰好与机体纤溶系统功能密切相关，是否在切皮前使用止血带或在术中截骨前使用及使用止血带后对应用TXA的影响程度有待进一步研究。深静脉血栓是TKA术后常见并发症，Gillette等[23]的研究认为小剂量抗凝药结合TXA同时使用是一种治疗TKA术后出血的有效措施，不过这仅为部分学者的研究结论，目前将止血药与抗凝药联合应用到临床工作中的报道不多，需要进一步研究取得共识。

8小结

临床应用TXA控制出血已有50余年，根据其抗纤溶原理被广泛应用于各种伴有纤溶亢进的病理疾病过程中，包括消化道出血、妇产科出血、严重肝病及晚期DIC等，在外科手术中给予抗纤溶药物也能明显减少失血量，如心脏以及肝脏移植术等，同时在关节置换手术中使用抗纤溶药物也被越来越多的手术医生所接受。TXA是一种抗纤溶药物，作用较慢且安全，至今很少有血栓并发症的报告。理论上讲，任何一种有效的止血药都有引起血栓的可能性，因此临床上对有DVT高危因素的患者应慎重考虑是否给予抗纤溶药，同时对有心肌梗死与高龄患者亦应慎用。个别对TXA过敏的患者禁止使用该药。临床医生应按照TXA药物说明书严格掌握其适应证，发生不良反应要及时处理。

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（收稿日期：2017-06-07 本文編辑：许俊琴）endprint